背景:結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer,CRC）是常見消化道惡性腫瘤,發(fā)病率次于肺癌和乳腺癌。結(jié)直腸癌非常容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,整個(gè)病程中有80-90%的病人會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。局限性直腸癌的患者5年生存可達(dá)90%,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年生存率低至13%。因此目前肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌死亡的主要原因,而肝轉(zhuǎn)移的早期診斷和治療可明顯改善預(yù)后。近年來,PD1/PDL1抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域取得了重大突破。PD1主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面,PDL1主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞表面,與PD1具有高親和力,當(dāng)PDL1和PD1結(jié)合時(shí)可以抑制T淋巴細(xì)胞免疫活性并促進(jìn)腫瘤生長。因此,PDL1抗體可拮抗PD1/PDL1信號軸,恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的免疫活性,使得有更多TILs增值、浸潤,促進(jìn)記憶細(xì)胞的增加,最終增強(qiáng)適應(yīng)性免疫,達(dá)到抑制腫瘤的目的。PolyIC能激活TLR3并產(chǎn)生下游信號傳導(dǎo)途徑,通過促進(jìn)Ⅰ型干擾素及其相關(guān)基因的產(chǎn)生,也能促進(jìn)抗原特異性CD8細(xì)胞活化以增強(qiáng)自身免疫,并與Ⅰ型干擾素協(xié)同作用以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。已有文章報(bào)道在小鼠肝細(xì)胞肝癌模型中PDL1抗體和polyIC聯(lián)用可以顯著抑制肝癌生長。本實(shí)驗(yàn)旨在研究p... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

聯(lián)合治療有著顯著的效果，而干擾I型干擾素通路會阻斷這種治療效果

38圖3.3polyIC和PDL1抗體聯(lián)用增加免疫細(xì)胞，激活I(lǐng)型干擾素下游通路。A.小鼠肝組織的Ki67免疫熒光染色及定量。箭頭示腫瘤。B.小鼠正常肝組織的CD45和CD8的免疫組化染色及定量。C.取小鼠全部肝臟和脾臟進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析各組小鼠的肝脾中CD8細(xì)胞比例及活性。D.WesternBlot顯示各組小鼠蛋白表達(dá)量。3.4單獨(dú)阻斷I型干擾素作用并不加速肝轉(zhuǎn)移灶生長因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)阻斷I型干擾素的通路后poly+PDL1的聯(lián)合治療作用完全消失，所以我們設(shè)想是否在野生型小鼠內(nèi)單獨(dú)使用IFNAR1會加速結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的生長，以致抵消poly+PDL1的治療作用。野生型小鼠全部接受經(jīng)脾注射MC38細(xì)胞后被隨機(jī)分為兩組，一組不接受任何治療作為對照，另一組只接受IFNAR1抗體來阻斷I型干擾素通路（圖3.4A）。生存曲線如下圖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠生存期為14-

3922天，中位生存期19天，對照組的中位生存期為16天，兩組間無顯著性差異（圖3.4B）。兩組的小鼠腹部均可摸到腫大的腫瘤塊，解剖后都可見腹部大量血性腹水，脾巨大腫瘤，肝可見多發(fā)巨大腫瘤。鏡下HE染色都可見大量大塊的肝癌組織，不同的是實(shí)驗(yàn)組的小鼠肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤內(nèi)跟對照組比浸潤的免疫細(xì)胞更少（圖3.4C）。兩組小鼠的荷瘤情況無明顯差異，兩組的肝重和脾重比例也無顯著差異（圖3.4C）。由此可見單獨(dú)阻斷I型干擾素作用并不會加速結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生和生長，以致抵消poly+PDL1的治療作用，但阻斷I型干擾素是阻斷了聯(lián)合治療的途徑。而且對照組中更多的免疫細(xì)胞浸潤也證實(shí)了其他研究發(fā)現(xiàn)的抑制I型干擾素能抑制一部分免疫細(xì)胞的增殖和功能。圖3.4單獨(dú)使用IFNAR1抗體對小鼠不會增加肝轉(zhuǎn)移進(jìn)程。


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