研究背景和目的惡性腫瘤是人類健康的重大威脅之一。免疫治療經(jīng)過一個多世紀(jì)的發(fā)展,已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療和放療之后的重要腫瘤治療手段。免疫治療是通過激活“腫瘤-免疫”循環(huán),恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。CD8+T細(xì)胞作為人體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要成員,發(fā)揮主要的抗腫瘤作用。近年來,研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能夠激活CD8+T細(xì)胞中的免疫抑制受體來抑制后者的殺傷活性,從而逃避免疫監(jiān)視和免疫清除。針對這一問題,靶向T細(xì)胞免疫抑制分子并解除免疫抑制的抗體或小分子抑制劑被大量研發(fā)。雖然這些免疫抑制阻斷劑能夠有效活化CD8+T細(xì)胞并在臨床中取得一定效果,但是仍有大量患者無法從此類治療中獲益。因此,尚需對CD8+T細(xì)胞中免疫抑制受體的表達(dá)調(diào)控進(jìn)行深入研究,為提升腫瘤免疫治療效果提供方向。目前,已發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種T細(xì)胞免疫抑制受體。其中,對于程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmeddeath-1,PD-1）,T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3（Tcell immunoglobulinandmucindomain-3,TIM-3）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated... 

【文章來源】：鄭州大學(xué)河南省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：127 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．３?ＡＴＡＣ測序樣品聚類分析??Ａ：聚類分析ＤＯ，?Ｄ３，?Ｄ７三個時間點(diǎn)的高表達(dá)軸Ｐ、？丨群（紅色為島開放度，藍(lán)色為低開放??度）；Ｂ：聚類分析數(shù)據(jù)庫中ＤＯ，?Ｄ３，?Ｄ７三個時間點(diǎn)的高表達(dá)基因群（紅色為高開放度，??

中，可以將４４個基因分配給途徑特異性功能，將１６個基因分配給專??門用于Ｎ－糖基化的脂質(zhì)連接的寡糖前體和寡糖基轉(zhuǎn)移酶的組裝，以及５７個基??因在核心擴(kuò)展和分支步驟中分配給特定途徑的功能［＇與非惡性細(xì)胞相比，腫瘤??細(xì)胞在糖基化模式上表現(xiàn)出多種變化［２９１，其中腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞粘附，遷移，與細(xì)??胞基質(zhì)的相互作用，免疫監(jiān)控和細(xì)胞代謝等方面的功能也發(fā)生了改變因此我??們依據(jù)文獻(xiàn)分別分析了?１５種不同的糖基化途徑的染色質(zhì)可及性。結(jié)果顯示Ｎ連??接的糖基化修飾的染色質(zhì)狀態(tài)具有明顯的可及性調(diào)控（圖１．４）。??Ｐａｔｈｗａｙ?ａｃｔｉｖｉｔｙ??ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７?－１００?０?１００??ＧＰ卜ａｎｃｈｏｒ??Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ??Ｎ－ｌｉｎｋｅｄ?ｇｌｙｃａｎｓ??０－ＧａｌＮＡｃ?ｍｕｃｉｎ－ｔｙｐｅ??Ｏ－Ｆｕｃ?ｔｙｐｅ??Ｏ－ＧＩｃＮＡｃｔｙｐｅ?（ＥＧＦ）??Ｏ－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ?（ＰＯＭＴ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ），??ＨＨＨｉ〇－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ?（ＴＭＴＣ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ）??Ｃ－Ｍａｎ?ｔｙｐｅ??Ｏ－ＧＩｃ?ｔｙｐｅ??Ｏ－Ｘｙｌ?ｔｙｐｅ?（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ）??Ｏ－Ｇａｌ?ｔｙｐｅ?（ｃｏｌｌａｇｅｎ）??Ｏ－ＧＩｃＮＡｃ?ｔｙｐｅ?（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）??ｐａｔｈｗａｙ?ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｃａｐｐｉｎｇ）??ｐａｔｈｗａｙ?ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｃ（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｂｒａｎｃｈｉｎｇ）??圖１．４后修飾糖基化通路的分析??２１??

第－部分ＣＤ８?Ｔ細(xì)胞活化過程中糖基化修飾酶編碼基因的染色質(zhì)可及性和轉(zhuǎn)錄全景式分析??數(shù)據(jù)分析糖基化通路在活化過程中的變化情況（紅色為高可及性，藍(lán)色為低可及性）。??３．２．２活化中后修飾乙�；�，磷酸化，甲基化通路的分析??我們同時依據(jù)文獻(xiàn)分別查找乙�；�，磷酸化，甲基化代表性轉(zhuǎn)錄后修飾相關(guān)??酶編碼戰(zhàn)因。通過在ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞的活化中對這些基因的可及性分析（圖１．５Ａ，??Ｂ，?Ｃ），結(jié)果顯示乙�；⒉桓淖冓厔�、磷酸化有一定的上升趨勢、甲基化有明??顯的降低趨勢。結(jié)合上一部分結(jié)果共同分析顯示糖基化修飾基因的轉(zhuǎn)錄活性可??及性變化最為明顯。??Ａ?Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ?Ｂ?Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ?Ｃ?Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ??。ｃ?丁?１５?－?�。�??２－５?－?，?１．５－＇??＾?．?會?Ｔ?？?＾??：＞?２．０?－?名?，＇?１?＇??Ｓ?＾?１Ｃ＂?－?；?＾?１〇－—??１１５＿?：?＿－?ｉ?；?ｒ?ｎ??｜?５－?｜｜?ｉ〇．５－ｉ?Ｔ?Ｔ??０．５?－?＇?ｉ?？?－ｒ?■?ＬＪ?ＳＳ??１」丄丨ｏＭＴｊｊ??Ｄ〇?Ｄ３?Ｄ７?ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７?ＤＯ?Ｄ３?Ｄ７??圖１．５后修飾乙�；�，磷酸化，甲基化通路的分析??Ａ：數(shù)據(jù)分析乙�；诨罨^程中的變化情況；Ｂ：數(shù)據(jù)分析磷酸化在活化過程中的變化情??況；Ｃ：數(shù)據(jù)分析甲基化在活化過程中的變化情況。??３．３?ＲＮＡ測序分析ＣＤ８＋?Ｔ細(xì)胞活化過程中ＲＮＡ表達(dá)的改變情況??３．３．１?ＲＮＡ測序分析ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞活化過程的整體情況??為了了解在活化不同階段糖基化修飾酶全基因轉(zhuǎn)錄組的改變，我們對同一??批樣品進(jìn)


本文編號：3331601