發(fā)布時間：2021-07-29 11:05

　　BET抑制劑是一類靶向含有溴結(jié)構(gòu)域蛋白的小分子抑制劑。目前,BET抑制劑作為一種新型的抗癌藥物,正在進(jìn)行臨床試驗。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn),新型BET抑制劑OTX015不僅僅能夠抑制胃癌細(xì)胞的增殖,并能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡。此外,我們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),OTX015能夠抑制胃癌細(xì)胞表面的PD-L1的表達(dá)。在之后的研究中,我們發(fā)現(xiàn),OTX015的主要靶標(biāo)蛋白BRD2和BRD4,并且BRD2和BRD4能夠結(jié)合到PD-L1的驅(qū)動子區(qū)域,促進(jìn)PD-L1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。而OTX015則能夠通過競爭性結(jié)合,抑制BRD2和BRD4結(jié)合到PD-L1啟動子上,從而抑制PD-L1的轉(zhuǎn)錄活性。此外,當(dāng)OTX015處理胃癌細(xì)胞后,PBCMs對于胃癌細(xì)胞的殺傷作用顯著增強(qiáng)。最后,我們還在臨床樣本中發(fā)現(xiàn),患者腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)水平和BRD2/BRD4具有顯著相關(guān)性,同時,PD-L1的表達(dá)水平和腫瘤組織直徑,TMN分期存在顯著的相關(guān)性。以上結(jié)果提示我們,OTX015不僅僅可以作為一種藥理學(xué)的抗腫瘤藥物,而且可以通過降低腫瘤細(xì)胞中內(nèi)源性的PD-L1的表達(dá),從而促進(jìn)自身免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：60 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

細(xì)胞流式檢測SGC7901細(xì)胞凋亡情況

BET抑制劑OTX015對于胃癌的雙重作用探究-13-圖2.細(xì)胞流式檢測SGC7901希望凋亡情況統(tǒng)計圖。所有實驗結(jié)果都是通過三次獨立實驗獲得的平均值，誤差線表示S.D.（***，p<0.001，Student’st-test）。在確認(rèn)了OTX015能夠殺傷SGC7901細(xì)胞后，我們想進(jìn)一步探究這種殺傷作用是否具有時間依賴性。因此，我們使用10M濃度的OTX015分別處理SGC7901細(xì)胞24，48和72h。之后，我們使用細(xì)胞凋亡檢測試劑盒檢測OTX015處理后的SGC7901細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果如圖3和圖4所示，我們發(fā)現(xiàn)，在10M濃度下，OTX015對于SGC7901細(xì)胞的凋亡作用隨著時間的增加而增加。這表明OTX015對胃癌細(xì)胞的殺傷作用是具有時間依賴性的。

海軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文-14-圖3.細(xì)胞流式檢測SGC7901細(xì)胞凋亡情況。（A）OTX015處理0h；（B）OTX015處理24h；（C）OTX015處理48h；（D）OTX015處理72h。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cancer prevention and control: alarming challenges in China[J]. Ann M.Bode,Zigang Dong,Hongyang Wang.  National Science Review. 2016(01)



本文編號：3309206