研究目的:白血病干細(xì)胞（Leukemia stem cells,LSCs）是引起慢性髓細(xì)胞性白血�。–hronic myelogenous leukemia,CML）病人對酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）耐藥的最重要原因之一。靶向LSCs可能是克服TKIs耐藥這一臨床困境的重要策略。我們的研究發(fā)現(xiàn),與正常CD34⁺細(xì)胞相比,組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2在CML CD34⁺細(xì)胞中高表達(dá),因此,本文旨在探究EZH2在CML LSCs中的功能并闡明EZH2調(diào)控CML LSCs的作用機(jī)制。實(shí)驗設(shè)計:用CML病人原代CD34⁺干/祖細(xì)胞及BCR-ABL逆轉(zhuǎn)錄病毒誘導(dǎo)的CML小鼠模型分別在體外和體內(nèi)評估EZH2小分子抑制劑GSK126或敲低EZH2對CML LSCs功能的影響;染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)（Chromatin immunoprecipitation,ChIP）研究靶基因啟動子上EZH2及H3K27me3的募集情況。實(shí)驗結(jié)果:我們的研究結(jié)果表明,EZH2抑制劑GSK126抑制... 

【文章來源】：暨南大學(xué)廣東省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：104 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

BCR-ABL融合基因使HSCs惡性轉(zhuǎn)化

圖 1-2 BCR-ABL 可持續(xù)激活下游多條信號通路1.2 CML 的臨床分期根據(jù) CML 外周血及骨髓中原始細(xì)胞（blast cells）（即未成熟的髓系白血病細(xì)胞）的比例，CML 的臨床病程可分為三個階段：慢性期（chronic phase，CP），加速期（accelerated phase, AP）和危象期（blastic phase，BP）[9]。最開始為慢性期，此時病人外周血及骨髓中原始細(xì)胞比例＜5%，以成熟程度較高的、功能正常的髓系細(xì)胞增多（functionally normal myeloid lineage cells）為主要特點(diǎn)，中位持續(xù)時長為 3-5 年[1, 9-11]。隨著病情的進(jìn)展，疾病進(jìn)入加速期，此階段病人BCR-ABL 表達(dá)增多，外周血及骨髓中原始細(xì)胞比例約 10-30%，白血病祖細(xì)胞增多，中位時長 6-9 個月[1, 9-11]。隨后，CML 進(jìn)展至危象期，病人外周血及骨髓原始細(xì)胞計數(shù)＞30%，未成熟的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞（granulocyte-macrophageprogenitors, GMP）顯著增多，其臨床癥狀類似于急性白血病（acute leukemia），

圖 1-3 CML 臨床病程分期酪氨酸激酶抑制劑 IM 是 CML 治療的臨床一線用藥001 年美國 FDA 批準(zhǔn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）（Imatinib mesylate, IM，STI571, 商品名 Gleevec）用于治療 CML，臨了巨大的成功，開創(chuàng)了 CML 靶向治療的時代[12]，是目前 CML 治療的用藥[13]。IM 通過阻斷 ATP 連接到 BCR-ABL 酪氨酸激酶，進(jìn)而阻斷酪對其下游底物的磷酸化，切斷異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制 CML 細(xì)胞生1-4）。IM 的臨床效果是令人振奮的，對初診的 CP-CML 病人表現(xiàn)出極，大幅提高了 CP-CML 患者的無事件生存期（event-free survival）（高病人病情得到有效控制而不會進(jìn)展至 AP 期及 BP 期）[14-16]及總生存rall survival）（5 年總生存率可達(dá) 89%）[16]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]從普納替尼撤市再上市談歐美藥品風(fēng)險管理[J]. 岳曉萌,郭心怡,萬敬員,郭劍非.  中國藥物警戒. 2017(04)
[2]Gleevec耐受的發(fā)生機(jī)制與克服策略[J]. 潘景軒.  中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版). 2011(01)



本文編號：3307761