結(jié)直腸癌（carcinoma of colon and rectum）是最常見的消化道腫瘤之一,中國結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)占全球24.3%。目前,外科手術(shù)為首選治療手段。對于無法接受手術(shù)治療的患者,主要采取化療手段。然而隨著病程進(jìn)展,化療產(chǎn)生的耐藥性大大降低了治療效果,因此,我們需要進(jìn)一步探索結(jié)直腸癌化療耐藥機(jī)制,為臨床治療結(jié)直腸癌提供新的策略。在進(jìn)化中高度保守的Notch信號通路參與了多種組織和器官的細(xì)胞凋亡、增殖和分化過程。Notch與Ras、m TOR和NF-κB等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑都有著密切聯(lián)系。在乳腺癌、胃癌、肺癌等實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)了Notch受體或配體高表達(dá)的現(xiàn)象。Notch1是Notch信號通路的主要受體之一,通過與配體特異性結(jié)合,來調(diào)控下游靶點(diǎn)。在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中,均存在Notch1的異常表達(dá)。且已證實(shí)其與腫瘤的放、化療耐受相關(guān)。奧沙利鉑是治療結(jié)直腸癌的一線藥物。其發(fā)揮治療作用的主要分子機(jī)制是造成腫瘤細(xì)胞DNA損傷。在DNA損傷應(yīng)答過程中,關(guān)鍵分子蛋白ATM蛋白可啟動損傷修復(fù)程序。而當(dāng)損傷程度超出承受范圍無法修復(fù)時,則啟動凋亡程序。而活化的Notch1可通過作用于ATM蛋白... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

Notch通路作用機(jī)制[20]

第一章文獻(xiàn)綜述7圖1.2.結(jié)直腸癌細(xì)胞激活Notch1增強(qiáng)耐藥性[21]1.3.DNA損傷應(yīng)答與腫瘤1.3.1.DNA損傷應(yīng)答DNA損傷應(yīng)答（DNAdamageresponse，DDR）：能夠啟動細(xì)胞凋亡的眾多DNA修飾的統(tǒng)稱。當(dāng)生物體受到內(nèi)、外因素刺激而引起DNA損傷時，機(jī)體就會啟動DNA損傷修復(fù)途徑，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以保護(hù)細(xì)胞免受損害[56]。電離輻射和一些化療藥，都可以引起DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)。不同的DNA損傷劑能誘導(dǎo)不同類型DNA損傷。不同的DNA修復(fù)途徑又可以保護(hù)基因組DNA的穩(wěn)定性，確保細(xì)胞存活。在DNA復(fù)制，重組和轉(zhuǎn)錄等細(xì)胞活動中，都需要經(jīng)過DNA鏈分離并形成單鏈DNA的過程。當(dāng)DNA單鏈發(fā)生斷裂時，主要由PARP、XRCC1、DNA連接酶IIIα和包括PNK、APE-1在內(nèi)的一些DNA損傷修復(fù)因子共同進(jìn)行修復(fù)[57]。而當(dāng)DNA雙鏈斷裂時，機(jī)體主要采取兩種修復(fù)形式：即同源重組修復(fù)(homologousrecombination，HR)和非同源末端連接的重組修復(fù)(nonhomologousendjoining，NHEJ)。當(dāng)DNA雙鏈發(fā)生斷裂，損傷感受器立即進(jìn)行損傷識別，激活A(yù)TM[58,59,60]。ATM激活后，調(diào)控細(xì)胞周期監(jiān)測點(diǎn)激酶2（Checkpointkinase2，CHK2）的活化，進(jìn)而磷酸化下游靶蛋白，使其喪失催化活性，最終導(dǎo)致Cdk失活，阻礙細(xì)胞周期。而當(dāng)DDR介導(dǎo)的修復(fù)不能完成時，活化的ATM則啟動p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序。活化的ATM和CHK2能夠激活下游p53，使其作用于p21，進(jìn)而使Cdk失活，阻滯細(xì)胞周期[61]。在阻滯過程中，活化的ATM能夠激活γ-H2AX以及BRCA1[62,63]，從而修復(fù)損傷（圖1.3）。

第一章文獻(xiàn)綜述8圖1.3.DNA損傷應(yīng)答機(jī)制[64]1.3.2.ATM結(jié)構(gòu)與功能共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張性突變（Ataxia-telangiectasiamutated，ATM）基因，其染色體定位于11q22-23，長度為150kb，編碼序列約12kb，包含66個外顯子，可以導(dǎo)致人類罕見疾病毛細(xì)血管共濟(jì)失調(diào)[65]。ATM基因是參與細(xì)胞損傷的識別和修復(fù)、啟動細(xì)胞周期關(guān)卡和介導(dǎo)相關(guān)的損傷修復(fù)的關(guān)鍵點(diǎn)。同時還能負(fù)責(zé)監(jiān)督DNA完整性和線粒體穩(wěn)態(tài)。ATM蛋白主要通過同源性重組（HR）和非同源末端連接（NHEJ）兩種方式參與DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)。HR修復(fù)方式需要依賴于BRCA1，發(fā)揮作用的分子為MRN復(fù)合物[66,67]、RAD51/52和XRCC2等。而NHEJ修復(fù)方式發(fā)揮作用的分子為DNA-PKcs、Ku70/80、XRCC4和XLF。細(xì)胞凋亡（Apoptosis），是一種自主性的細(xì)胞清除過程。使得生物體能夠維持生理生長。DDR反應(yīng)需要通過ATM激酶來激活p53蛋白[68,69]。當(dāng)機(jī)體能夠承受損傷時，p53促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，使細(xì)胞正常存活。反之則發(fā)揮促凋亡作用。ATM基因通常以非活性二聚體形式存在。當(dāng)外界刺激導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生DSB時，ATM能夠誘導(dǎo)Ser1981發(fā)生自磷酸化，從而激活A(yù)TM蛋白激酶活性。當(dāng)ATM蛋白活化之后，能夠使其下游相關(guān)蛋白，如CHK2等發(fā)生磷酸化和去磷酸化[70,71]，使受損的DNA細(xì)胞停滯于細(xì)胞各個周期，并對其進(jìn)行修復(fù)。隨著DDR介導(dǎo)損傷不斷加重，最終引起p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[72]。正常情況下，機(jī)體的細(xì)胞具有G1/S期和G2/M期2個主要的細(xì)胞周期檢測點(diǎn)。ATM基因能夠通過激活p53和p21等基因，啟動G1/S期檢測點(diǎn)。同時，G2/M期的檢測點(diǎn)亦可被CHK1、CHK2和Cdc25等基因激活。當(dāng)ATM基因缺失或減少時，細(xì)胞不能進(jìn)入上述2個細(xì)胞周

【參考文獻(xiàn)】：
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本文編號：3294173