作為男性中第二大常見的癌癥,前列腺癌正逐漸成為臨床上的主要負(fù)擔(dān)。全球預(yù)計(jì)每年有超過35萬人死于前列腺癌,此外每年新增的前列腺癌確診病例也在逐漸增加。鑒于當(dāng)前列腺癌的發(fā)病率和死亡率不斷升高,我們迫切需要確定這種疾病發(fā)展的精準(zhǔn)分子機(jī)制,進(jìn)而尋找潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)以減少患者的死亡率。前列腺癌在疾病的早期階段是沒有臨床癥狀的,因此很難被診斷出來,而一旦進(jìn)展到晚期通常就被認(rèn)為無法治愈或治療困難。當(dāng)前的診斷主要依賴于前列腺癌特異抗原（PSA）檢測(cè),但這會(huì)漏診掉一些侵襲性腫瘤或?qū)е聦?duì)非有害疾病的過度診斷。因此,臨床上迫切需要尋找新的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。由于前列腺癌是一種異質(zhì)性、多因素的疾病,所以可能需要多種生物標(biāo)志物來指導(dǎo)臨床上的決策。針對(duì)這一臨床上的問題,本研究分別從長(zhǎng)鏈非編碼RNA和m⁶A修飾兩個(gè)方面探索了前列腺癌的新生物標(biāo)志物,并希望基于這些標(biāo)志物構(gòu)建一個(gè)綜合診斷評(píng)分模型。為此,我們基于TCGA數(shù)據(jù)庫的前列腺癌臨床隊(duì)列分別在轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組層面上開展了多組學(xué)的數(shù)據(jù)挖掘。首先,通過權(quán)重關(guān)聯(lián)分析構(gòu)建了lnc RNA-m RNA的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò),我們從其中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)未知... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：82 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

長(zhǎng)鏈非編碼RNA的臨床應(yīng)用[21]

第一章緒論7圖1-3m6A修飾機(jī)器概覽[78]。Fig.1-3Summaryofm6Amodificationmachinery1.2.2.2m6A修飾在人類癌癥中的潛在作用和機(jī)制據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年大約有880萬人死于癌癥，占全球總死亡人數(shù)的六分之一，它是威脅人類健康的重大疾玻其每年發(fā)展超過1400萬新病例，到2030年，這一數(shù)字將上升到2100萬以上[96]。當(dāng)前針對(duì)癌癥的治療策略主要有以下兩個(gè)方面：1.尋找新的癌癥治療靶點(diǎn)，篩選化療耐藥的蛋白質(zhì)抑制劑[97]。2.設(shè)計(jì)對(duì)癌癥產(chǎn)生強(qiáng)大免疫反應(yīng)的藥物[98]，并增強(qiáng)該藥物輸送到患者的遞送能力。m6A修飾作為mRNA中最普遍的內(nèi)部修飾，研究發(fā)現(xiàn)它會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的增殖，侵襲，耐藥性和免疫抑制，因此靶向失調(diào)的m6A甲基化調(diào)控因子可能是治療癌癥的一種新思路。盡管“m6A修飾與癌癥”這一領(lǐng)域的研究尚還處在起步階段，但是最近的一些研究已經(jīng)揭示了m6A修飾相關(guān)的調(diào)控因子在多種癌癥中起著關(guān)鍵作用（表2）[78]。相對(duì)于讀碼器，m6A消碼器和編碼器在癌癥中的作用和機(jī)制研究的較多。如圖1-4所示，METTL3被報(bào)道在肺腺癌中表達(dá)上調(diào)，在促進(jìn)人類肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和侵襲中發(fā)揮致癌作用[99]。有趣的是，這項(xiàng)研究表明METTL3可能在細(xì)胞質(zhì)中充當(dāng)m6A讀碼器，并通過與翻譯起始機(jī)制的相互作用來促進(jìn)其目標(biāo)mRNA（例如EGFR和TAZ）的翻譯[99]。此外，某些m6A調(diào)控因子可能在不同類型的癌癥當(dāng)中發(fā)揮著相同的作用。例如：FTO在白血病和膠質(zhì)瘤中的功能是作為癌蛋白[100,101]，而ALKBH5在乳腺癌和膠質(zhì)瘤中均發(fā)揮著致癌作用[102,103]。值得注意的是，盡管METTL3和METTL14在白血病中的致癌作用已經(jīng)被證實(shí)[104-106]，但它們?cè)谀X癌和肝癌中的功能卻存在著爭(zhēng)議[101,107-109]。不同的研究小組發(fā)現(xiàn)，即使在相同癌癥類型（例如，膠質(zhì)瘤和肝癌）中某些m6A調(diào)控因子（例如，METTL3和METTL14

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文8系和原發(fā)腫瘤樣本的遺傳異質(zhì)性所導(dǎo)致[78]。因此，我們還需要進(jìn)一步的系統(tǒng)研究以闡明這種差異，以便更好地理解在不同細(xì)胞環(huán)境中影響m6A調(diào)控因子功能的因素。表2m6A調(diào)控因子在癌癥中的作用和功能[78]。Table2Therolesandmechanismofm6Aregulatorsincancer圖1-4METTL3在肺癌中發(fā)揮著致癌作用[99]。Fig.1-4METTL3playsanoncogenicroleinlungcancer.1.2.3腫瘤生物力學(xué)-機(jī)械力對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移影響1.2.3.1癌癥轉(zhuǎn)移與腫瘤機(jī)械微環(huán)境轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜且需要多個(gè)步驟的過程，幾乎90%的癌癥患者死因都是腫瘤轉(zhuǎn)移[110]。越來越多的證據(jù)表明：除了遺傳和外部因素之外，腫瘤微環(huán)境尤其是其中的物理因素（機(jī)械力、基質(zhì)硬度、剪應(yīng)力），在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用[110]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]腫瘤細(xì)胞力學(xué)與力學(xué)生物學(xué)研究進(jìn)展[J]. 劉貽堯.  醫(yī)用生物力學(xué). 2018(S1)
[2]整合素介導(dǎo)血源性轉(zhuǎn)移中腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞相互作用規(guī)律研究進(jìn)展[J]. 趙鳳龍,李莉,楊紅,吳春惠,劉貽堯.  醫(yī)用生物力學(xué). 2014(02)



本文編號(hào)：3281419