研究背景:乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤,是全球第二大導(dǎo)致女性惡性腫瘤患者死亡的疾病。乳腺癌的診斷和治療盡管不斷取得進(jìn)展,但并未整體生存率得到顯著提高,主要原因是乳腺癌容易產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床試驗(yàn)表明,骨是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官,約70%的乳腺癌患者在自然病程中會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后,由于骨結(jié)構(gòu)的破壞增加,容易發(fā)生骨骼相關(guān)不良事件,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。更為嚴(yán)重的是,乳腺癌一旦轉(zhuǎn)移到骨,就無(wú)法治愈。一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究表明,維生素D缺乏是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見危險(xiǎn)因素,而維生素D水平正常者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率顯著降低。然而,活性維生素D缺乏在乳腺癌發(fā)生和骨轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制未見報(bào)道。研究目的:1)明確活性維生素D在抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和骨轉(zhuǎn)移中的作用;2)明確活性維生素D經(jīng)Bmi-1介導(dǎo)在抑制乳腺癌移植瘤生長(zhǎng)和骨轉(zhuǎn)移中的作用;3)揭示活性維生素D在抑制乳腺癌發(fā)生和骨轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制,為活性維生素D用于臨床防治乳腺癌及其骨轉(zhuǎn)移提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。研究方法:使用鼠源乳腺癌TM40D細(xì)胞株通過(guò)外源性1,25（OH）₂D₃處理,采用CCK-... 

【文章來(lái)源】：南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省

【文章頁(yè)數(shù)】：80 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

三組小鼠乳腺癌TM40D造模產(chǎn)生骨骼轉(zhuǎn)移病理檢查圖例（200×）

圖 5. X 線和微 CT 檢測(cè)脛骨溶骨性骨破壞圖例X 線和微 CT 檢測(cè)顯示，三組小鼠脛骨中均有溶骨性破壞（乳腺癌細(xì)胞TM40D 移植成功），溶骨性面積：脛骨內(nèi)生長(zhǎng)成瘤面積 Cyp27b1-/-BCBM 對(duì)照組> Cyp27b1-/-+l,25(OH)2D3干預(yù)組> WT BCBM 組。5. 1,25(OH)2D3通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞骨吸收降低其溶骨性骨破壞為了明確l,25(OH)2D3抑制乳腺癌細(xì)胞溶骨性骨破壞作用是否與其抑制乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增殖活化促進(jìn)骨吸收有關(guān)，我們使用TRAP組織化學(xué)染色觀察了TRAP陽(yáng)性細(xì)胞在溶骨性病變區(qū)域的數(shù)目變化。結(jié)果顯示：與WT乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)照組小鼠相比，TRAP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在Cyp27b1-/-乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)照組顯著增加；與Cyp27b1-/-對(duì)照組相比，Cyp27b1-/-+l,25(OH)2D3干預(yù)組的破骨細(xì)胞數(shù)顯著減少(圖6A & B)。這些結(jié)果說(shuō)明1,25(OH)2D3能夠通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞增殖活化促進(jìn)骨吸收而降低其溶骨性骨破壞。A

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文34圖6. 三組溶骨性病變區(qū)域的破骨細(xì)胞染色圖例（200×）(A)三組溶骨性病變區(qū)域的破骨細(xì)胞染色結(jié)果顯微圖像。(B)三組破骨細(xì)胞染色結(jié)果統(tǒng)計(jì)圖。***：P <0.001，與WT對(duì)照組相比。###：P <0.001，與Cyp27b1-/-對(duì)照組相比。6. 1,25(OH)2D3體內(nèi)外能夠明顯下調(diào)Bmi-1在乳癌細(xì)胞中的表達(dá)為了明確l,25(OH)2D3抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后的生長(zhǎng)成瘤和溶骨性骨破壞是否與其下調(diào)Bmi-1在乳癌細(xì)胞中的表達(dá)有關(guān)，我們利用Western blot方法比較分析了有或者無(wú)10-8M l,25(OH)2D3處理的培養(yǎng)72h的TM40D細(xì)胞及WT、Cyp27b1-/-乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)照組和Cyp27b1-/-+l,25(OH)2D3干預(yù)組骨內(nèi)瘤組織樣本中Bmi-1蛋白表達(dá)水平的變化。結(jié)果顯示：Bmi-1蛋白表達(dá)水平在l,25(OH)2D3處理的TM40D中(圖7)及在Cyp27b1-/-+l,25(OH)2D3干預(yù)組樣本中均較對(duì)照組顯著下調(diào)，而在Cyp27b1-/-乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)照組顯著上調(diào)(圖8)。這些體內(nèi)外結(jié)果說(shuō)明l,25(OH)2D3能夠下調(diào)Bmi-1在乳癌骨轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)。圖7. l,25(OH)2D3下調(diào)Bmi-1在乳癌細(xì)胞中?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3262639