研究目的肺癌是目前全球所有地區(qū)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。盡管近年來,在肺癌的治療方面,分子靶向藥物進(jìn)展迅速;但是目前大多數(shù)晚期肺癌患者仍然缺乏有效的治療藥物,尤其發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者。因此,亟需探尋全新的肺癌藥物作用靶點(diǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP18（Ubiquitin-Specific Peptidase 18,USP18）的表達(dá)可能與肺癌等惡性腫瘤有關(guān),但具體調(diào)控機(jī)制不明,導(dǎo)致缺乏有效的干預(yù)手段。我們前期采用USP18敲除的小鼠等研究模型,發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP18可能具有調(diào)控脂質(zhì)代謝,并可能因此發(fā)揮促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)USP18對細(xì)胞的遷移運(yùn)動能力也有明顯的調(diào)控作用,進(jìn)而導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力增加。因此,本課題將探索研究去泛素化酶USP18調(diào)控肺癌代謝和轉(zhuǎn)移的機(jī)制,明確USP18在調(diào)控肺癌代謝及轉(zhuǎn)移侵襲過程中的關(guān)鍵作用,從而為肺癌治療提供全新的靶點(diǎn)。研究方法:（1）USP18的表達(dá)與肺癌關(guān)系的研究:采用腫瘤基因圖譜（The Cancer Genome Atlas,TCGA）臨床數(shù)據(jù)庫分析USP18表達(dá)水平與肺癌患者存活情況的相關(guān)性。（2）USP18... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：128 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

USP18激活和其去ISGylation功能的關(guān)鍵蛋白及信號通路USP18在組織內(nèi)分布較為廣泛，但在不同組織中的表達(dá)水平存在一定的差異，

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文綜述93一、USP18的結(jié)構(gòu)和功能許多研究已經(jīng)報(bào)道USP18的肽酶活性作用，但最近才USP18的晶體結(jié)構(gòu)才被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[12]。USP18采用類似于其他USP的3D架構(gòu)，并折疊成三個(gè)典型域（手指，手掌和拇指域），USP18的指狀結(jié)構(gòu)域結(jié)合由四個(gè)半胱氨酸殘基配位的鋅離子組成，并使該結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定。其中USP18上的Cys，His域和氨基酸Asn對于USP18的異肽酶功能至關(guān)重要，而剩下的aa312–368功能域是USP18調(diào)控IFN信號通路必不可少的（圖2）[13]。沒有ISG15結(jié)合，USP18的催化三聯(lián)體處于非活性構(gòu)象。結(jié)晶出USP18的兩個(gè)不同構(gòu)象，它們在指結(jié)構(gòu)域的取向不同。這兩個(gè)構(gòu)象分別代表開放狀態(tài)和封閉狀態(tài)，即與ISG15綁定兼容和不兼容的狀態(tài)，并突出了指域的靈活性。同樣，USP18拇指域中的所謂切換環(huán)分別以非活性或活性構(gòu)象發(fā)生，該構(gòu)象允許或阻止ISG15結(jié)合。圖2：USP18的結(jié)構(gòu)和功能域USP18–ISG15配合物的結(jié)構(gòu)揭示了USP18的催化活性構(gòu)象。USP18的所有三個(gè)域都有助于ISG15的綁定。與泛素相反，ISG15包含兩個(gè)不同的Ubl結(jié)構(gòu)域。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cancer metastases: challenges and opportunities[J]. Xiangming Guan.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015(05)
[2]14-3-3 proteins—an update[J]. Paulette MHAWECH.  Cell Research. 2005(04)



本文編號：3122059