發(fā)布時(shí)間：2021-03-29 03:05

　　腫瘤免疫治療是一種新型的癌癥治療方法。然而,現(xiàn)階段腫瘤免疫療法的臨床響應(yīng)率低等問(wèn)題嚴(yán)重制約了其進(jìn)一步應(yīng)用。其根本原因在于腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境限制了T細(xì)胞的抗腫瘤活性,而腫瘤組織代謝改變?cè)谀[瘤免疫抑制微環(huán)境形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用。本文重點(diǎn)總結(jié)了通過(guò)調(diào)控腫瘤的有氧糖酵解、氨基酸代謝和脂肪酸代謝增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。最后,提出當(dāng)前腫瘤代謝調(diào)控研究方面仍然存在的問(wèn)題,并對(duì)納米載體在腫瘤代謝領(lǐng)域的發(fā)展前景進(jìn)行了展望。 

【文章來(lái)源】：應(yīng)用化學(xué). 2020,37(09)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：8 頁(yè)

【部分圖文】：

高增殖細(xì)胞中的基本代謝途徑(左),谷氨酰胺抑制的MC38癌細(xì)胞代謝途徑(中)和谷氨酰胺抑制的效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞代謝途徑(右)示意圖[33]。 版權(quán)所有2019,Science

精氨酸是一種半必需氨基酸,補(bǔ)充精氨酸可以減少腫瘤蛋白質(zhì)的合成,并通過(guò)對(duì)腫瘤的識(shí)別和增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。 研究發(fā)現(xiàn),精氨酸代謝在T細(xì)胞激活和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中具有重要作用[34]。 骨髓源性抑制細(xì)胞是誘發(fā)腫瘤T細(xì)胞抑制的主要介質(zhì)[35],其產(chǎn)生的精氨酸酶I增加了L-精氨酸的代謝,從而抑制了T細(xì)胞的抗腫瘤活性[36]。 Norian等[37]也發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)L-精氨酸代謝抑制CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤活性。 在臨床研究中,聚乙二醇化精氨酸脫氨酶(ADI-PEG 20)可以分解精氨酸,在精氨酸營(yíng)養(yǎng)不良性癌癥的得到了廣泛的應(yīng)用,并且具有良好的耐受性。 因?yàn)楹芏喟┘?xì)胞缺乏用于合成精氨酸的精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase),而正常細(xì)胞不缺乏這種酶(圖3)。 Brin等[38]發(fā)現(xiàn)ADI-PEG 20在小鼠黑色素瘤模型和結(jié)腸癌模型中均可誘導(dǎo)腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn),并作為單一藥物或與PD-1抗體聯(lián)合抑制腫瘤生長(zhǎng)。 Geiger等[39]也發(fā)現(xiàn)提高L-精氨酸水平可誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的整體代謝變化,包括從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄?并促進(jìn)具有更高生存能力和抗腫瘤活性的中樞記憶樣細(xì)胞的生成。 文中確定了3種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,它們能感應(yīng)L-精氨酸水平并促進(jìn)T細(xì)胞存活。 因此,細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸濃度直接影響T細(xì)胞的代謝適應(yīng)度、生存能力和抗腫瘤活性。除谷氨酰胺和精氨酸外,很多其他氨基酸代謝對(duì)腫瘤也有一定影響,如腫瘤一碳代謝途徑。腫瘤細(xì)胞通過(guò)絲氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等代謝產(chǎn)生含一個(gè)碳原子的基團(tuán),并利用它們合成重要的代謝前體,為生物合成提供能量和碳原子,以及調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平和mRNA表達(dá)等。 Ron-Harel等[40]揭示了線(xiàn)粒體的生物起源和蛋白質(zhì)組重建可以促進(jìn)一碳代謝用于T細(xì)胞活化,而抑制線(xiàn)粒體一碳代謝則會(huì)損害T細(xì)胞存活和抗原特異性T細(xì)胞豐度。 因此,其他氨基酸的代謝對(duì)于T細(xì)胞抗腫瘤活性的影響也至關(guān)重要。

脂肪酸可以?xún)?chǔ)能,也可以分解供能,并且作為合成生物膜和信號(hào)分子的主要物質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。 脂肪酸代謝作為腫瘤細(xì)胞代謝的一種重要途徑,其來(lái)源主要為內(nèi)源性從頭合成[41]。 目前,脂肪酸代謝失調(diào)被認(rèn)為是包括乳腺癌在內(nèi)的許多癌癥惡性轉(zhuǎn)化的一個(gè)標(biāo)志[42],脂肪酸氧化也是前列腺癌主要的生物能量供應(yīng)途徑[43]。 Clement等[44]發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞胞外囊泡會(huì)攜帶酶和脂肪酸刺激黑色素瘤細(xì)胞的脂肪酸氧化和遷移,因此脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間存在代謝合作(圖4)。 Pearce等[45]發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝可以增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的記憶效應(yīng)。 Pacella等[46]發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中Tregs依賴(lài)于脂肪酸代謝來(lái)補(bǔ)充能量。 在小鼠結(jié)腸癌模型中,腫瘤浸潤(rùn)Tregs內(nèi)脂肪酸積累,而且脂肪酸合成促進(jìn)了腫瘤內(nèi)Tregs擴(kuò)張,抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性。 Zhang等[47]發(fā)現(xiàn)在小鼠黑色素瘤模型中,當(dāng)CD8+ T細(xì)胞同時(shí)處于低糖和低氧環(huán)境時(shí)會(huì)增加脂肪酸分解,提高其延緩腫瘤進(jìn)展的能力,并且聯(lián)合PD-1抗體可以獲得更好的抗腫瘤效果。 Zhang等[48]也在肥胖小鼠乳腺癌腫瘤模型中通過(guò)使用脂肪酸氧化抑制劑抑制脂肪酸氧化,從而增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞功能,抑制乳腺癌的發(fā)展。3 結(jié)論和展望

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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