近年來(lái),靶向免疫檢查點(diǎn)的抗體藥物在腫瘤的治療中取得了巨大成功,多個(gè)PD-1、PD-L1和CTLA-4抗體被FDA批準(zhǔn)用于臨床治療腫瘤。但是,這些抗體藥物的作用機(jī)制尚不明確,而且在使用中出現(xiàn)了耐藥和免疫副反應(yīng)等問題。為此,我們針對(duì)PD-L1和CTLA-4抗體開展了一系列結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的研究,為后續(xù)抗體的優(yōu)化和小分子藥物的設(shè)計(jì)提供思路。針對(duì)PD-L1抗體結(jié)構(gòu)和功能的研究,我們首先通過免疫駱駝篩選到了靶向PD-L1的納米抗體KN035。該抗體識(shí)別特異性強(qiáng),與T細(xì)胞表面的其他分子沒有交叉結(jié)合活性,而且理化性質(zhì)穩(wěn)定。功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明KN035能夠在體外激活T細(xì)胞分泌IFN-γ,且在小鼠體內(nèi)中有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的能力。為了明確KN035的作用機(jī)制,我們解析了PD-L1/KN035復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明KN035主要利用其較長(zhǎng)的CDR3區(qū)域識(shí)別PD-L1的前β折疊面,兩者之間共形成了7個(gè)氫鍵和2個(gè)離子鍵。通過定點(diǎn)突變和結(jié)合常數(shù)測(cè)定,我們鑒定出I54、Y56、E58、Q66、R113和M115為PD-L1表面的熱點(diǎn)氨基酸。為了進(jìn)一步比較KN035和臨床使用抗體藥物的差異,我們解析了Atezol... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

腫瘤免疫療法發(fā)展歷程

博士學(xué)位論文 PD-L1抗體和CTLA-4抗體介導(dǎo)腫瘤免疫治療的結(jié)構(gòu)生物學(xué)表面分布著很多參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的分子，一類是激活性分子分子（圖 2）。抑制性分子又被稱為免疫檢查點(diǎn)，是指免疫系遞抑制性信號(hào)通路，維持免疫耐受的蛋白質(zhì)如 PD-1、P。人體通過免疫檢查點(diǎn)可以調(diào)節(jié)外周組織中免疫反應(yīng)的持續(xù)性組織損傷3。鑒于免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的信號(hào)通路在免疫反應(yīng)中重許多制藥企業(yè)紛紛展開了靶向免疫檢查點(diǎn)治療性抗體藥物的研

T 細(xì)胞的增殖分化和分泌細(xì)胞因子，產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答。如果第二疫檢查點(diǎn)分子主導(dǎo)的抑制性信號(hào)，靜息 T 細(xì)胞可能分化為免疫調(diào)節(jié)性Treg 細(xì)胞），產(chǎn)生免疫耐受。因此，第二信號(hào)通過調(diào)節(jié) Teff 細(xì)胞與 T比例決定了免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答還是免疫耐受。步驟 4、5：Teff 細(xì)腫瘤發(fā)生部位。步驟6：Teff細(xì)胞表面受體與癌細(xì)胞表面的pMHC的結(jié)合識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞。步驟 7：Teff 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞并釋放腫瘤相關(guān)上這些免疫事件會(huì)循環(huán)發(fā)生，但是強(qiáng)度和廣度將逐步擴(kuò)大。癌癥患者體內(nèi)，癌癥免疫周期可能會(huì)中斷。原因有：APC 不能識(shí)別腫APC 將腫瘤抗原視為自身物質(zhì)，從而產(chǎn)生更多的 Treg 細(xì)胞；Teff 細(xì)胞到腫瘤病灶；腫瘤微環(huán)境中的抑制性因子抑制 Teff 細(xì)胞的活性7,8。綜腫瘤免疫治療的目標(biāo)是初始化或重新啟動(dòng)腫瘤免疫周期，并使免疫反應(yīng)大，同時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生過度的免疫副反應(yīng)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]雙特異性抗體技術(shù)及其臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 吳丹青,吳辰冰.  藥學(xué)進(jìn)展. 2017(09)
[2]靶向抗腫瘤單克隆抗體藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀和展望[J]. 張敏,李佳,俞德超.  中國(guó)腫瘤生物治療雜志. 2017(09)



本文編號(hào)：3074407