前列腺癌（PCa）是發(fā)生在男性前列腺上的一種上皮腫瘤,是導(dǎo)致男性腫瘤死亡的第二大原因,僅次于位于第一位的肺癌。2018年,全球有1276106例前列腺癌新增病例,358989例死亡病例。發(fā)病率的高低受地理、種族、年齡、飲食等因素的影響,歐美地區(qū)發(fā)病率普遍高于亞洲地區(qū),調(diào)查顯示年齡超過65歲的老人更容易發(fā)病。隨著我國飲食習(xí)慣、生活方式的改變以及逐步步入老齡化社會等多方面因素,我國前列腺癌發(fā)病率近年來呈逐年遞增的趨勢。雄激素受體（AR）是核受體超家族中的類固醇受體,是前列腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵靶標(biāo)。當(dāng)雄激素與AR結(jié)合后,促使AR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,形成二聚體結(jié)構(gòu),促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄,使AR表達(dá)含量增高,從而導(dǎo)致前列腺癌。因此,AR是目前前列腺癌研究最多的核心靶標(biāo),盡管治療前列腺癌的藥物眾多,比如氟他胺、比卡魯胺、恩雜魯胺,但迄今為止沒有一個藥物是不耐藥的。論文第一章首先介紹PCa,包括目前疾病狀況、治療方式以及去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）;接著介紹AR結(jié)構(gòu)、功能和信號通路,雄激素受體拮抗劑;最后介紹抗前列腺癌中藥處方。論文第二章首先通過多元線性回歸方法（MLR）構(gòu)建二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）... 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

AR結(jié)構(gòu)圖及其兩個鋅指結(jié)構(gòu)[46]

R為Akt、MAPK、PKA蛋白的下游靶標(biāo)基因[47-49]，被磷酸化后進(jìn)行核易位。研究還提出了這樣的假設(shè)：AR可能是Akt/PKA的直接靶標(biāo)，而PI3K/Akt途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能為AR與Akt/PKA之間的串?dāng)_信號傳導(dǎo)提供分子基礎(chǔ)，AR和其他轉(zhuǎn)錄因子之間的信號串?dāng)_和交叉調(diào)節(jié)可能是雄激素響應(yīng)基因持續(xù)反式激活的原因[50]。PKA途徑的激活導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化，CREB結(jié)合了其靶基因的CRE。研究還表明，CREB結(jié)合蛋白（CBP）增強(qiáng)了AR依賴的轉(zhuǎn)錄，并且該AR共激活因子整合了雄激素介導(dǎo)的和其他信號通路[51]。圖1-2AR介導(dǎo)的信號通路[46]。CBP/p300將AR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)與其他生長調(diào)節(jié)劑激活的信號傳導(dǎo)通路橋接。P，磷酸化；PI3K，磷脂酰肌醇3激酶；IL-6R，白介素6受體；MAPK，有絲分裂原激活的蛋白激酶；PKA，蛋白激酶A；MEK1/2，MAPK/ERK激酶；ARE，雄激素響應(yīng)元素；PSA，前列腺特異性抗原；CRE，cAMP反應(yīng)元件；CREB，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白；CBP，CREB結(jié)合蛋白。Oct-1,GATA,SP1,c-Fos,c-Jun,NF-kB,SRY均為轉(zhuǎn)錄因子

蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文抗前列腺癌中藥方的統(tǒng)計(jì)篩選及AR拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系研究32AB圖2-1圖A、圖B分別為模型Ⅰ和模型Ⅱ結(jié)合親和力的實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值的散點(diǎn)圖2.3.22D-QSAR模型驗(yàn)證和應(yīng)用域分析結(jié)果與討論Y隨機(jī)驗(yàn)證方法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒⑹欠窬哂信既恍�，迭�?000次后R2和Q2的分布結(jié)果可以從圖2-2中獲得，最佳模型的相關(guān)系數(shù)明顯高于Y隨機(jī)驗(yàn)證的相關(guān)系數(shù)，這說明乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)與相應(yīng)的結(jié)合親和力之間確實(shí)存在聯(lián)系，并且這個最優(yōu)模型的獲得不具有偶然性。AB圖2-2圖A、圖B分別為模型Ⅰ和模型Ⅱ的Y隨機(jī)散點(diǎn)圖圖2-3代表LMO驗(yàn)證的結(jié)果，藍(lán)點(diǎn)代表通過最佳模型計(jì)算的Q2，紅點(diǎn)代表通過LMO程序計(jì)算得到的Q2；模型Q2的點(diǎn)圍繞在紅點(diǎn)中間，并被其包圍，說明建立的兩個最優(yōu)模型均具有良好的可靠性、魯棒性和穩(wěn)定性。


本文編號：3047312