目的:乳腺癌是目前公認(rèn)的嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤,易導(dǎo)致腫瘤患者的死亡。目前針對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制不詳,但是已有大量證據(jù)表明細(xì)胞內(nèi)多條信號傳導(dǎo)通路的異常激活與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中關(guān)系最為密切的信號通路為轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming Growth Factor-beta,TGF-β）和表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）介導(dǎo)的信號通路。TGF-β信號通路在乳腺癌發(fā)生的早期能夠抑制細(xì)胞增殖并促進細(xì)胞凋亡,但是隨著腫瘤惡性程度的增加,TGF-β則表現(xiàn)為促進腫瘤進展和惡化。TGF-β在腫瘤發(fā)展過程中的這種雙重作用被稱為“TGF-β悖論”,但是TGF-β從腫瘤抑制轉(zhuǎn)化為腫瘤促進的機制目前尚不明確。在本次研究中,我們首先分析了乳腺癌組織樣本中TGF-β的表達(dá)與臨床病理學(xué)特征及與患者預(yù)后的關(guān)系,同時分析了TGF-β和EGFR的表達(dá)相關(guān)性及與患者預(yù)后的關(guān)系,然后采用一系列分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實驗技術(shù)并結(jié)合生物信息分析和免疫缺陷小鼠轉(zhuǎn)移模型,探究TGF-β反式激活EGFR信號通路促進乳腺癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的分子機制。方法... 

【文章來源】：天津醫(yī)科大學(xué)天津市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

TGF-β表達(dá)和乳腺癌的侵襲程度有關(guān)

圖 1.2 乳腺癌中 TGF-β 高表達(dá)的患者預(yù)后差Kaplan-Meier 法進行生存分析。 總生存率 OS 和無病生存率 DFS 分別顯示了 TGF-β 高表達(dá)組的預(yù)后較差（OS P=0.015； DFS P=0.017）。1.2.4 乳腺癌組織中 TGF-β 與 EGFR 表達(dá)呈正相關(guān)TGF-β 在腫瘤進展中發(fā)揮雙重調(diào)控作用，隨著腫瘤惡性程度的增加，TGF-β起到正向的促進作用，尤其在乳腺癌的多種細(xì)胞模型中均被證實。在本次研究中我們發(fā)現(xiàn) TGF-β 高表達(dá)乳腺癌患者出現(xiàn)不良預(yù)后。但是 TGF-β 由腫瘤抑制轉(zhuǎn)換為腫瘤促進的分子機制不詳。 近年來，我們發(fā)現(xiàn)針對兩種信號通路交互作用的研究較多，且發(fā)現(xiàn) TGF-β 可與多條信號通路產(chǎn)生交互作用。其中多篇文獻(xiàn)報道， TGF-β 可以反式激活 EGFR 信號通路。但是在乳腺癌中 TGF-β 與 EGFR 表達(dá)的相關(guān)性至今未見相關(guān)報道。因此，在本次研究中，我們通過免疫組織化學(xué)染色分析了 67 例乳腺癌組織樣本，探究 TGF-β 與 EGFR 表達(dá)的相關(guān)性。如表1.2 和圖 1.3 中，67 例乳腺癌腫瘤組織樣本中有 40 例是 TGF-β 陽性表達(dá)，所占比例為 59.7%，而 EGFR 高表達(dá)的所占比例為 37.3%，即在 67 例乳腺癌樣本中

圖 1.3 人乳腺癌組織樣本中 TGF-β 與 EGFR 表達(dá)呈正相關(guān)免疫組織化學(xué)染色檢測乳腺導(dǎo)管癌中 TGF-β 與 EGFR 的表達(dá)。標(biāo)本 1 代表TGF-β 與 EGFR 陽性表達(dá)；標(biāo)本 2 代表 TGF-β 與 EGFR 陰性表達(dá)。1.2.5 TGF-β 與 EGFR 高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)多種腫瘤包括乳腺癌中發(fā)現(xiàn) EGFR 高表達(dá)后促進了腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。已有文獻(xiàn)報道 EGFR 在乳腺癌中與腫瘤的侵襲和患者的不良預(yù)后相關(guān)[37, 38]。我們的研究發(fā)現(xiàn) TGF-β 與 EGFR 表達(dá)呈正相關(guān)，隨即我們分析了TGF-β 與 EGFR 雙陽性表達(dá)與患者的總生存率和無病生存率的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β 與 EGFR 均為陽性表達(dá)的患者，其總生存率和無病生存率均較低，即患者出現(xiàn)不良預(yù)后（圖 1.4）。以上結(jié)果說明 TGF-β 與 EGFR 雙陽性表達(dá)可以作為乳腺癌腫瘤患者不良預(yù)后的標(biāo)志。


本文編號：3001837