研究背景在世界范圍內(nèi),肝癌是第5大常見腫瘤,且男性腫瘤病死率居第3位。我國原發(fā)性肝癌中90%是肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）。早期肝細胞癌患者手術(shù)治療后容易復發(fā)轉(zhuǎn)移,1年復發(fā)率超過50%,5年生存率僅有30%。晚期肝細胞癌患者目前的缺乏有效的治療手段。因此,尋找預測肝細胞癌患者復發(fā)和死亡風險的分子標志物對于下一步治療尤為重要。肝細胞癌的分子分型還未建立,巴塞羅那肝癌臨床分期是根據(jù)預后和治療分配的主要臨床方法。腫瘤突變總負荷（tumor mutation burden,TMB）正在成為免疫檢查點抑制劑敏感性的可靠的標志物。一些研究也發(fā)現(xiàn)TMB在不同的惡性腫瘤中有不同的預后價值。每個肝細胞癌平均有40個基因組變異,其中很少的一些被認為是驅(qū)動變異。常見的驅(qū)動肝細胞癌發(fā)生發(fā)展五個信號通路包括細胞周期調(diào)控、WNT-β-catenin、表觀遺傳和染色質(zhì)重塑、AKT-m TOR-MAPK和氧化應激。進一步了解影響肝細胞癌復發(fā)和死亡的關(guān)鍵分子標志物,可以幫助找到關(guān)鍵的驅(qū)動基因突變。隨著測序技術(shù)的進一步完善,通過全基因組（whole genome sequencin... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

研究流程圖

基于基因組突變數(shù)據(jù)庫分析肝癌預后相關(guān)的分子特征-19-1.年齡越大TMB越高在TCGA隊列中，TMB隨年齡增長而增加，但是不具有統(tǒng)計學意義（P=0.1790,r=0.0695）。然而，在其他2個隊列中觀察到統(tǒng)計學差異，在JP和FR隊列中，相關(guān)性亦存在統(tǒng)計學差異(P=0.0148,r=0.1248)(P=0.0304,r=0.1373)。而在schulze2015隊列中，相關(guān)性沒有統(tǒng)計學的差異（P=0.2304，r=0.0772）。然而對TMB進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，在TCGA隊列中，轉(zhuǎn)換后的值可以有較好的擬合(P<0.0001,r=0.2240)。同樣在FR隊列和schulze2015隊列中，也可以得到更好的擬合（P=0.0005，r=0.2179）（P<0.0001，r=0.2606）（圖2）。圖2.對數(shù)轉(zhuǎn)換后的TMB與年齡的相關(guān)性為了進一步驗證上述結(jié)論，我們將年齡分為五組（組1≤20歲，20歲<組2≤40歲，40歲<組3≤60歲，60歲<組4≤80歲，組5>80歲）（圖3）。在TCGA隊列中，組5的平均腫瘤突變負荷為組1的4.5倍。組2的TMB均值比組1大88.8，組3比組1大82.3，組4比組1大99.5，組5比組1大115.3，但是沒有統(tǒng)計學差異。在JP隊列中，沒有組1的患者，組3的TMB均值比組2大74.1，組4比

海軍軍醫(yī)大學碩士學位論文-20-組2大97，組5比組2大136.2。其中，組4和組5對比組2，差異有顯著性（P<0.01）。在FR隊列中，組2的TMB均值比組1大119.5，組3比組1大144.4，組5比組1大157.8，但是所有差異都沒有統(tǒng)計學顯著差異。在schulze2015隊列中，組2的TMB均值比組1大63.5，組3比組1大46.7，組4比組1大91.3，組5比組1大73.8，但是所有差異都沒有顯著性。圖3.TMB在各個年齡組間的差異接著，按照高TMB和低TMB進行分類，比較兩組年齡分布的差異。在TCGA隊列中，高TMB組（n=98，年齡均值62歲）比低TMB組（n=278，年齡均值58歲）年齡顯著性偏大，兩組相比較P=0.0035。在JP隊列中，高TMB組（n=100，年齡均值67歲）比低TMB組（n=281，年齡均值64歲）年齡顯著性偏大，兩組相比較P=0.0093。在FR隊列中，高TMB組（n=64，年齡均值65歲）比低TMB組（n=185，年齡均值62歲）年齡顯著性偏大，兩組相比較P=0.0621。在schulze2015隊列中，高TMB組（n=87，年齡均值66歲）比低TMB組（n=156，年齡均值61歲）年齡顯著性偏大，兩組相比較P=0.0005。圖4。


本文編號：2999464