一、研究背景及目的世界范圍內(nèi),結(jié)腸直腸癌（Colorectal cancer,CRC）是最常見的癌癥類型之一和主要的死亡原因。發(fā)病率分別位于是男性腫瘤的第三位和女性腫瘤第二位,治療晚期結(jié)直腸癌的主要方法一直是奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）的化療方法,然而5-FU殺傷腫瘤細胞的代謝機制仍不清楚,目前已知細胞內(nèi)多胺類物質(zhì)代謝的異常是導致結(jié)直腸組織細胞癌變的一個重要因素。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細胞內(nèi)多胺水平明顯高于正常細胞,持續(xù)高水平的多胺與細胞增殖、凋亡下降、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達上調(diào)有關(guān)。同時,降低細胞內(nèi)多胺水平可以提高放療效果,提高正常細胞抗氧化的耐受性。因此,抑制多胺生物合成是一種非常有潛力的腫瘤治療策略。細胞內(nèi)存在一個以多胺、鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase,ODC）和鳥氨酸脫羧酶抗酶蛋白（ornithine decarboxylase antizyme,OAZ）三者相互影響相互拮抗的環(huán)形調(diào)控模式,其目的是使細胞內(nèi)的多胺濃度維持在一個穩(wěn)定的水平,從而保證細胞正常的生長分化。足量的多胺同時也是腫瘤細胞快速生長的必... 

【文章來源】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學上海市 211工程院校

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

結(jié)直腸癌的發(fā)生與生長很大程度上依賴于細胞內(nèi)多胺

多胺合成的最關(guān)鍵的限速酶是鳥氨酸脫羧酶 ODC，它催化鳥氨酸向腐胺轉(zhuǎn)化。隨后次轉(zhuǎn)換成亞精胺和精胺。細胞內(nèi)多胺水平是通過合成、分解代謝與攝取、排出嚴格調(diào)在合成環(huán)節(jié)中鳥氨酸脫羧酶抗酶蛋白 OAZ 對 ODC 起到負向調(diào)控作用起著最關(guān)鍵的 與 ODC 結(jié)合后將其靶向到 26S 蛋白酶體，使其降解。同時，OAZ 還可通過抑制細和增加多胺排除負向調(diào)控細胞內(nèi)多胺水平。因此，增加 OAZ 表達水平成為負向調(diào)控個重要靶點。目前研究已經(jīng)闡明，細胞內(nèi)多胺類物質(zhì)代謝的異常是導致結(jié)直腸組織細胞重要因素。多胺類物質(zhì)異常升高幾乎在結(jié)直腸癌發(fā)生過程的所有步驟中都作用。因此，組織內(nèi)多胺類物質(zhì)水平和 ODC 活性被認為是結(jié)直腸組織異異性的腫瘤標志物之一。在結(jié)直腸癌組織中，多胺類物質(zhì)的含量及其在生個重要的酶，即鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）和 S-腺苷羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，SAMDC）的活性，都比正常組織增加 3-4 倍以上。不僅多胺類物質(zhì)在癌組織中的合成明顯增強，而且胺類物質(zhì)的攝取也顯著增加[46]。癌變過程中多胺的濃度和ODC活性伴隨增

+1 程序性核糖體移碼表達的示意圖。當核糖體沿著 mRNA 翻譯到終止況下，翻譯即終止，其蛋白長度為 68 氨基酸，不具備 OAZ 的酶的活性些特殊情況下，如細胞內(nèi)多胺升高等，核糖體翻譯到 UGA 時，沒有終一個核苷酸，從而越過終止密碼子，繼續(xù)沿著第二個讀框翻譯，從而表AZ，具有抗酶活性和相應的生物學功能。篩選可上調(diào) OAZ 移碼效率的藥物，降低細胞內(nèi)結(jié)腸癌細胞的生長通過構(gòu)建 OAZ1 程序性移碼相關(guān)基因的雙熒光素酶報告基因融物包括拉米夫定（Lamivudine，3TC），6-巰基嘌呤（6-mercap阿糖胞苷（Ara-C，Cytarabine），利巴韋林（Ribavirin，RBV），發(fā)現(xiàn)通過上調(diào)抗酶蛋白程序性核糖體移碼表達效率，可以抑低細胞內(nèi)多胺水平，最終實現(xiàn)了抑制結(jié)直腸癌細胞的增生的抗

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Probiotics against neoplastic transformation of gastric mucosa:Effects on cell proliferation and polyamine metabolism[J]. Francesco Russo,Michele Linsalata,Antonella Orlando.  World Journal of Gastroenterology. 2014(37)
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本文編號：2899938