一、研究背景及目的世界范圍內(nèi),結(jié)腸直腸癌（Colorectal cancer,CRC）是最常見(jiàn)的癌癥類型之一和主要的死亡原因。發(fā)病率分別位于是男性腫瘤的第三位和女性腫瘤第二位,治療晚期結(jié)直腸癌的主要方法一直是奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）的化療方法,然而5-FU殺傷腫瘤細(xì)胞的代謝機(jī)制仍不清楚,目前已知細(xì)胞內(nèi)多胺類物質(zhì)代謝的異常是導(dǎo)致結(jié)直腸組織細(xì)胞癌變的一個(gè)重要因素。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞內(nèi)多胺水平明顯高于正常細(xì)胞,持續(xù)高水平的多胺與細(xì)胞增殖、凋亡下降、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。同時(shí),降低細(xì)胞內(nèi)多胺水平可以提高放療效果,提高正常細(xì)胞抗氧化的耐受性。因此,抑制多胺生物合成是一種非常有潛力的腫瘤治療策略。細(xì)胞內(nèi)存在一個(gè)以多胺、鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase,ODC）和鳥氨酸脫羧酶抗酶蛋白（ornithine decarboxylase antizyme,OAZ）三者相互影響相互拮抗的環(huán)形調(diào)控模式,其目的是使細(xì)胞內(nèi)的多胺濃度維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平,從而保證細(xì)胞正常的生長(zhǎng)分化。足量的多胺同時(shí)也是腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)的必... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)上海市 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

結(jié)直腸癌的發(fā)生與生長(zhǎng)很大程度上依賴于細(xì)胞內(nèi)多胺

多胺合成的最關(guān)鍵的限速酶是鳥氨酸脫羧酶 ODC，它催化鳥氨酸向腐胺轉(zhuǎn)化。隨后次轉(zhuǎn)換成亞精胺和精胺。細(xì)胞內(nèi)多胺水平是通過(guò)合成、分解代謝與攝取、排出嚴(yán)格調(diào)在合成環(huán)節(jié)中鳥氨酸脫羧酶抗酶蛋白 OAZ 對(duì) ODC 起到負(fù)向調(diào)控作用起著最關(guān)鍵的 與 ODC 結(jié)合后將其靶向到 26S 蛋白酶體，使其降解。同時(shí)，OAZ 還可通過(guò)抑制細(xì)和增加多胺排除負(fù)向調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多胺水平。因此，增加 OAZ 表達(dá)水平成為負(fù)向調(diào)控個(gè)重要靶點(diǎn)。目前研究已經(jīng)闡明，細(xì)胞內(nèi)多胺類物質(zhì)代謝的異常是導(dǎo)致結(jié)直腸組織細(xì)胞重要因素。多胺類物質(zhì)異常升高幾乎在結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程的所有步驟中都作用。因此，組織內(nèi)多胺類物質(zhì)水平和 ODC 活性被認(rèn)為是結(jié)直腸組織異異性的腫瘤標(biāo)志物之一。在結(jié)直腸癌組織中，多胺類物質(zhì)的含量及其在生個(gè)重要的酶，即鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）和 S-腺苷羧酶（S-adenosylmethionine decarboxylase，SAMDC）的活性，都比正常組織增加 3-4 倍以上。不僅多胺類物質(zhì)在癌組織中的合成明顯增強(qiáng)，而且胺類物質(zhì)的攝取也顯著增加[46]。癌變過(guò)程中多胺的濃度和ODC活性伴隨增

+1 程序性核糖體移碼表達(dá)的示意圖。當(dāng)核糖體沿著 mRNA 翻譯到終止況下，翻譯即終止，其蛋白長(zhǎng)度為 68 氨基酸，不具備 OAZ 的酶的活性些特殊情況下，如細(xì)胞內(nèi)多胺升高等，核糖體翻譯到 UGA 時(shí)，沒(méi)有終一個(gè)核苷酸，從而越過(guò)終止密碼子，繼續(xù)沿著第二個(gè)讀框翻譯，從而表AZ，具有抗酶活性和相應(yīng)的生物學(xué)功能。篩選可上調(diào) OAZ 移碼效率的藥物，降低細(xì)胞內(nèi)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)通過(guò)構(gòu)建 OAZ1 程序性移碼相關(guān)基因的雙熒光素酶報(bào)告基因融物包括拉米夫定（Lamivudine，3TC），6-巰基嘌呤（6-mercap阿糖胞苷（Ara-C，Cytarabine），利巴韋林（Ribavirin，RBV），發(fā)現(xiàn)通過(guò)上調(diào)抗酶蛋白程序性核糖體移碼表達(dá)效率，可以抑低細(xì)胞內(nèi)多胺水平，最終實(shí)現(xiàn)了抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增生的抗

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Probiotics against neoplastic transformation of gastric mucosa:Effects on cell proliferation and polyamine metabolism[J]. Francesco Russo,Michele Linsalata,Antonella Orlando.  World Journal of Gastroenterology. 2014(37)
[2]中國(guó)2000年及2005年惡性腫瘤發(fā)病死亡的估計(jì)與預(yù)測(cè)[J]. 楊玲,李連弟,陳育德,D.M.Parkin.  中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì). 2005(04)



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