癌癥是當(dāng)今世界上嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一,其中結(jié)腸癌是致死率比較高的一種惡性腫瘤。目前,靶向抗結(jié)腸癌的藥物還很少,設(shè)計(jì)研發(fā)具有靶向性的抗結(jié)腸癌藥物一直是近幾十年來(lái)的研究熱點(diǎn)和研究難點(diǎn)。目前針對(duì)結(jié)腸癌的藥物治療主要是以靜脈輸注氟尿嘧啶類藥物為主,但是這一類藥物毒性比較大、不良反應(yīng)比較嚴(yán)重,因此臨床診斷上迫切需要治愈率高而且毒副作用比較少的抗結(jié)腸癌的臨床藥物。不僅如此,隨著結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)理的生物學(xué)認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入,發(fā)現(xiàn)新的針對(duì)結(jié)腸癌的治療靶標(biāo)來(lái)應(yīng)對(duì)耐藥性比較嚴(yán)重的病人,降低結(jié)腸癌的發(fā)病率,提高結(jié)腸癌患者的生存期,降低結(jié)腸癌的死亡率具有十分重要的研究意義。相關(guān)研究表明,結(jié)腸腺瘤息肉易感基因(Adenomatous Polyposis Coil,APC)是早期發(fā)現(xiàn)的與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)的一個(gè)關(guān)鍵基因。APC基因失活被認(rèn)為是大部分結(jié)腸癌發(fā)生的啟動(dòng)事件,一旦APC基因發(fā)生了突變,就會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生截短型的APC蛋白,產(chǎn)生的截短型APC蛋白就會(huì)持續(xù)性的激活其下游的Asef蛋白的GEF活性,從而激活CDC42和Rac1的GTP酶活性,進(jìn)而對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的異常遷移以及結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展起著非常重要的作用。因此,針對(duì)APC和Asef的相互作用界面設(shè)計(jì)靶向抑制劑,可以通過(guò)抑制APC和Asef這兩個(gè)蛋白之間的相互作用,進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的異常遷移和侵襲,將可能成為抑制結(jié)腸癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移的一種全新方法。在本課題中,基于本實(shí)驗(yàn)室之前的相關(guān)研究,結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué),同時(shí)利用生物信息學(xué)、生物物理、藥物化學(xué)等方法設(shè)計(jì)出了一系列APC/Asef相互作用抑制劑,在此基礎(chǔ)上結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和藥物化學(xué),進(jìn)一步優(yōu)化了一系列APC/Asef相互作用抑制劑,通過(guò)在多肽中導(dǎo)入分子內(nèi)氫鍵的方法,誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生變化,使多肽抑制劑的活性相比較前面報(bào)道的有了明顯的提高。在我們后續(xù)優(yōu)化的多肽抑制劑中,活性最好的多肽抑制劑MAI-400其IC_(50)為0.25μM,通過(guò)ITC、SPR和TFM等生物物理方法研究了MAI-400和APC結(jié)合的親和力及其熱力學(xué)等相關(guān)的機(jī)制,新的多肽抑制劑MAI-400的活性要比之前本實(shí)驗(yàn)室報(bào)道的APC/Asef抑制劑MAI-203的活性好一倍。這樣可以為后續(xù)APC/Asef抑制劑的改造優(yōu)化提供新的思路和方法。另外,基于癌蛋白iASPP和抑癌蛋白p53的相互作用機(jī)制,摸索了iASPP(625-828)蛋白表達(dá)與純化的相關(guān)條件,結(jié)合相關(guān)研究報(bào)道,初步建立了p53/iASPP抑制劑的篩選體系,為后續(xù)設(shè)計(jì)iASPP-p53蛋白蛋白相互作用抑制劑奠定一定的研究基礎(chǔ)。總之,本論文結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物化學(xué)及生物物理學(xué)的方法和技術(shù),在原有基礎(chǔ)上在多肽中引入分子內(nèi)氫鍵的方法,設(shè)計(jì)優(yōu)化了活性更好的APC-Asef相互作用抑制劑,為后續(xù)針對(duì)APC/Asef抑制劑的改造和優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)我們?cè)趇ASPP-p53蛋白蛋白相互作用抑制劑的設(shè)計(jì)方面提供了一定的基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R735.35
【部分圖文】：

圖 1.散發(fā)性結(jié)腸癌中的主要遺傳途徑[6]Figure 1. Genetic Pathways involved in Sporadic Colorectal ca的發(fā)病因素發(fā)病因素比較多，目前認(rèn)為主要是分為三大主要因齡及遺傳因素（圖 2 所示）。

圖 1.散發(fā)性結(jié)腸癌中的主要遺傳途徑[6]igure 1. Genetic Pathways involved in Sporadic Colorectal 發(fā)病因素病因素比較多，目前認(rèn)為主要是分為三大主要因及遺傳因素（圖 2 所示）。

腺瘤息肉易感基因(AdenomatousPolyposisColi，APC)。APC 基因的突變失活被認(rèn)為是大部分結(jié)腸癌發(fā)生的啟動(dòng)事件，APC 基因的缺失會(huì)使小鼠腸內(nèi)產(chǎn)生良性發(fā)育不良的腺瘤。APCMin(Multiple Intestinal Neoplasia) 小鼠攜帶一個(gè)單突變的APC 等位基因，并且在出生 4-6 個(gè)月就會(huì)在小腸中長(zhǎng)出 50-100 個(gè)良性的腺瘤。條件性的 APC 截?cái)鄷?huì)產(chǎn)生瘤的相關(guān)表型，包括：增生，降低多向分化性，破壞組織結(jié)構(gòu)和腺窩外小腸干細(xì)胞的膨出[20]。1.4.1 APC 蛋白結(jié)構(gòu)與功能APC 蛋白分子量是 312 kDa，全長(zhǎng)包含 2843 個(gè)氨基酸，在多種組織中都有所表達(dá)，APC 蛋白主要分布于細(xì)胞質(zhì)中[21]。APC 蛋白包含有多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，可分為三個(gè)主要的功能區(qū)段：N 端區(qū)域，中間區(qū)域和 C 端區(qū)域。APC 能夠與許多其他的蛋白結(jié)合并發(fā)揮不同的生理功能，如 β-catenin、Axin、CtBP、Asef、IQGAP1、EB1 以及微管蛋白[22, 23]（圖 3 所示）。
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本文編號(hào)：2870240