研究背景:乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤,近年來流行病學(xué)資料顯示,其發(fā)病率呈不斷上升的趨勢,目前已位居女性惡性腫瘤首位。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心發(fā)布的GLOBOCAN2012統(tǒng)計數(shù)據(jù),全球大概每年約有170萬婦女患乳腺癌,約50萬人死于乳腺癌。根據(jù)中國國家癌癥中心登記的數(shù)據(jù)顯示,全國平均發(fā)病率約為37.86/10萬,2012年中國女性估計有272700例新發(fā)乳腺癌病例,并且大約61500女性患者死于乳腺癌。研究資料表明,臨床Ⅰ期和Ⅱ期患者5年生存率可達(dá)85%～90%,Ⅲ期患者的5年生存率為50%左右,Ⅳ期患者一般為10%～18%。隨著人們生活水平的提高及健康意識的加強(qiáng),目前臨床上越來越多的早期乳腺癌病例被發(fā)現(xiàn),而乳腺癌的早期診斷、早期治療對改善患者預(yù)后有重要意義。乳腺癌的治療包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等多種手段,隨著這些綜合治療手段的進(jìn)步,乳腺癌的預(yù)后又進(jìn)一步得到了提高。所以,無論國外還是國內(nèi),盡管乳腺癌的發(fā)病率居高不下,死亡率卻在不斷下降,其原因不僅得益于女性乳腺癌篩查和早診制度的建立,更得益于近年來不斷發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)和綜合診療規(guī)范化水平的提高。但乳腺癌作為一種具有高度異質(zhì)性的全身性疾病,在發(fā)病初期就可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而影響患者生存預(yù)后。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展,我們知道乳腺癌的預(yù)后除了與疾病分期有關(guān)外,其本身的生物學(xué)行為對治療的反應(yīng)及預(yù)后的影響更大。比如低危luminal A型乳腺癌對化療不敏感,而內(nèi)分泌治療效果更佳;而有部分臨床分期很早的HER-2過表達(dá)型及三陰性乳腺癌,即使經(jīng)過規(guī)范化的治療,也不能避免在術(shù)后2年內(nèi)就可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在未提出乳腺癌的分子分型這個概念的很長一段時間內(nèi),臨床病理組織學(xué)特征是指導(dǎo)我們治療乳腺癌的重要依據(jù)。但是在分子水平時代,傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分類已不能滿足當(dāng)今腫瘤研究及診治的要求,精準(zhǔn)掌握乳腺癌患者分子分型特征是個體化精準(zhǔn)治療的前提條件�；熢谌橄侔┑木C合治療體系中占有重要地位,是否需要化療主要依賴患者臨床病理特征及分子分型,而檢驗(yàn)化療的及時性和有效性則是一個復(fù)雜的過程。常規(guī)術(shù)后輔助化療,因?yàn)榍谐嗽l(fā)腫瘤,無法直觀地判斷化療是否有效,只能根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來擬定治療方案。所以,相對來說新輔助化療更能直觀地反應(yīng)腫瘤對化療的應(yīng)答,但是在新輔助化療過程中,原發(fā)腫瘤的縮小往往不會得到非常及時的體現(xiàn),至少需要幾周,甚至幾個月時間才能看到腫瘤是否縮小,如果化療藥物無效可能會延誤手術(shù)治療,那么臨床上就需要某些分子指標(biāo)來監(jiān)測并及時反應(yīng)化療是否有效。目前有大量的研究試圖找到可以及時反應(yīng)新輔助化療療效的特異性指標(biāo),比如血清CEA、CA153等,但最后結(jié)果都不盡人意,隨著基因組學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,液體活檢成為近來研究的熱點(diǎn)。目前應(yīng)用比較成熟的液體活檢檢測對象包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs)、循環(huán)腫瘤 DXA(circulating tumor DNA,ctDXA)等。隨著對液體活檢研究的深入,其以無創(chuàng)、快速、精準(zhǔn)、克服腫瘤時間或空間異質(zhì)性等優(yōu)勢,引發(fā)了全球科研、臨床和產(chǎn)業(yè)界的極大熱情。目前液體活檢可能的臨床應(yīng)用領(lǐng)域包括診斷(早期識別、殘留病灶監(jiān)測),預(yù)測(評估腫瘤異質(zhì)性、監(jiān)測腫瘤動態(tài)變化、分辨治療靶點(diǎn)基因、評價早期治療反應(yīng)、實(shí)時評估腫瘤耐藥),預(yù)后(復(fù)發(fā)因素檢測、腫瘤負(fù)荷變化),但作為一種新技術(shù)大部分液體活檢仍然主要用于科研探索,大規(guī)模臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步的證據(jù)支持和改進(jìn)。目前國內(nèi)臨床上也有大量關(guān)于CTCs與乳腺癌診斷、治療與監(jiān)測復(fù)發(fā)等方面的報道,大家都希望找到適合本醫(yī)療單位的CTCs檢測方法及適用范圍,讓CTCs液體活檢這項(xiàng)新技術(shù)更好地服務(wù)于臨床。在目前這個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代,傳統(tǒng)指標(biāo)在評價乳腺癌預(yù)后及新輔助化療療效方面是否還發(fā)揮著同樣重要的作用呢?為進(jìn)一步探討影響乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素,我們首先分析了臨床上早期乳腺癌的相關(guān)資料,以期通過傳統(tǒng)的臨床病理特征對乳腺癌預(yù)后的影響來指導(dǎo)個體化的治療;并通過分析不同病理特征的局部晚期乳腺癌對新輔助化療的臨床反應(yīng)以及液體活檢CTCs評價乳腺癌新輔助化療短期和長期療效的預(yù)測價值,希望能夠找到適用于基層醫(yī)院預(yù)測新輔助化療療效的指標(biāo),為患者提供更精準(zhǔn)的治療。本博士論文由以下三個部分內(nèi)容組成:第一部分乳腺癌臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系1.目的:分析早期乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素,為早期乳腺癌個體化治療提供依據(jù)。2.方法:分析我院乳腺外科2008年～2011年收治的650例早期乳腺癌患者的臨床病理資料,通過隨訪觀察患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。利用Kaplan-Meier法計算患者無病生存,Log-rank檢驗(yàn)分析影響患者預(yù)后的因素,COX模型進(jìn)行多因素分析。3.結(jié)果:患者5年無病生存為91.7%。單因素統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn),腫瘤分期、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、HER-2、Ki-67可顯著影響患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況(P0.05);術(shù)后聯(lián)合化療、放療或內(nèi)分泌治療均可降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(P0.05)。COX分析顯示,以上因素可影響患者5年無病生存率(P0.05)。4.結(jié)論:腫瘤分期晚、腫塊大、淋巴結(jié)陽性、浸潤性癌、HER-2陽性及Ki-67高表達(dá)是早期乳腺癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素。第二部分不同病理特征的乳腺癌對新輔助化療的臨床反應(yīng)研究1.目的:探討多西他賽聯(lián)合表柔比星、環(huán)磷酰胺新輔助化療(TEC方案)治療局部晚期乳腺癌的臨床有效率,以期找到影響新輔助化療療效的分子指標(biāo)。2.方法:對我院乳腺外科2008年2月～2016年12月收治的110例局部晚期乳腺癌患者均采用TEC方案進(jìn)行新輔助化療,觀察患者的臨床療效及毒副反應(yīng)。3.結(jié)果:110 例患者中,CR 12 例(10.9%),PR 84 例(76.4%),SD 9 例(8.2%),PD 5例(4.5%),臨床總有效率達(dá)87.3%。其中三陰性乳腺癌(TNBC)CR率最高,為33.3%,HER-2擴(kuò)增型乳腺癌PD率最高,為21.1%。4.結(jié)論:TEC方案新輔助化療臨床有效率高,TNBC從新輔助化療中獲益更大,而HER-2擴(kuò)增型更容易出現(xiàn)原發(fā)耐藥。第三部分循環(huán)腫瘤細(xì)胞評價乳腺癌新輔助化療短期和長期療效的預(yù)測價值1.目的:本研究探討循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs)計數(shù)在預(yù)測新輔助化療對乳腺癌短期和長期療效中的作用。2.方法:抽取我院乳腺外科187例乳腺癌患者的外周靜脈血,通過流式細(xì)胞術(shù)來測量CTCs的數(shù)量,應(yīng)用sperman' s相關(guān)分析來檢測化療療效和CTCs計數(shù)的相關(guān)性,繪制ROC曲線來評估CTCs計數(shù)的預(yù)測價值。采用kaplan-meier法計算無病生存(DFS)和總生存(OS)。采用Cox回歸分析方法確定乳腺癌預(yù)后的危險因素。3.結(jié)果:65.8%的乳腺癌患者得到了完全緩解(CR)和部分緩解(PR)。化療后,CTCs計數(shù)在CR+PR和疾病穩(wěn)定+疾病進(jìn)展(SD+PD)組均有所下降。sperman' s相關(guān)分析表明,化療前CTCs計數(shù)與化療的臨床反應(yīng)呈正相關(guān)(r = 0.45,P0.05)。kaplan-meier方法和Cox回歸分析表明腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ki-67、內(nèi)分泌治療、CTCs計數(shù)是乳腺癌預(yù)后的危險因素。4.結(jié)論:CTCs計數(shù)≥8個的乳腺癌患者表現(xiàn)出較差的化療反應(yīng)性和不良預(yù)后。CTCs計數(shù)可作為預(yù)測乳腺癌新輔助化療短期和長期療效的指標(biāo)。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

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【參考文獻(xiàn)】

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