發(fā)布時(shí)間：2020-08-27 17:48

【摘要】：背景:頭頸鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是最常見的惡性腫瘤之一(Siegel et al.,2018)。局部侵襲和轉(zhuǎn)移是頭頸鱗狀細(xì)胞癌的主要特征。研究認(rèn)為長期接觸煙草酒精以及人乳頭瘤病毒(HPV)的感染是其主要致病風(fēng)險(xiǎn)因素(Argiris et al.,2008)。近年來,手術(shù)治療輔助放射治療及化學(xué)藥物治療的方法有效提高了頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后,但就全球范圍而言5年生存率仍在50%左右(Leemans et al.,2010)。越來越多的研究表明,免疫系統(tǒng)的功能異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中扮演著重要作用。頭頸鱗狀細(xì)胞癌是一種免疫抑制的惡性腫瘤,在腫瘤微環(huán)境中,淋巴細(xì)胞功能紊亂(Baruah et al.,2012;Whiteside,2005),效應(yīng) T 細(xì)胞失能(Bauernhofer et al.,2003;De Costa et al.,2012;Kloss et al.,2015),抗原提呈作用減弱(Ferris et al.,2006;Lopez-Albaitero et al.,2006),同時(shí)存在大量的免疫抑制類細(xì)胞,如髓源性抑制細(xì)胞(Myeloid derived suppressor cells,MDSCs),調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Tregs),腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor associated macrophagies,TAMs),免疫系統(tǒng)的殺傷腫瘤細(xì)胞效應(yīng)被抑制(Ferris,2015)。免疫細(xì)胞的功能異常造成的免疫抑制與免疫逃逸與頭頸鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)(Ferris,2015)。而隨著腫瘤免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及其在免疫功能異常中所發(fā)揮的重要作用逐漸被發(fā)掘,靶向腫瘤免疫檢查點(diǎn)的免疫治療成為近年來的研究熱點(diǎn)。靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1及CTLA-4的免疫治療已經(jīng)取得了有效的臨床治療效果,提高了腫瘤患者的預(yù)后(Ferris et al.,2016;Hodi et al.,2010;Wolchok et al.,2017)。T 細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白 3(T cell immunoglobulin mucin 3,TIM3),是 T細(xì)胞表面蛋白的一種,也是一種重要的腫瘤免疫檢查點(diǎn)(Sharma and Allison,2015)。TIM3表達(dá)在輔助性T細(xì)胞(T-helper 1 cells),CD8陽性效應(yīng)T細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞以及其他一些淋巴細(xì)胞亞群(Anderson et al.,2007;Dovedi et al.,2014;Freeman etal.,2010;Monneyetal.,2002)。TIM3 通過與其配體半乳凝集素 9(Galectin-9)結(jié)合導(dǎo)致T-helper 1細(xì)胞的失能和凋亡,表明其在Thl免疫反應(yīng)中的負(fù)向調(diào)控作用(Zhu et al.,2005)。同時(shí)有研究表明,在腫瘤中TIM3是CDD陽性T細(xì)胞的的種重要調(diào)節(jié)因子(Fourcade etal.,2010),而阻斷TIM3信號(hào)則可以促進(jìn)干擾素γ(IEN-γ)介導(dǎo)的T細(xì)胞抗腫瘤免疫效應(yīng)(Ngiow etal.,2011b)。在很多腫瘤中已經(jīng)證實(shí) TEM3 與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)(Bu et al.,2016;Wang et al.,2017;Wu et al.,2017),且阻斷TIM3信號(hào)可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)(Hervas-Stubbs et al.,2015;Ngiow et al.,2011b)。然而TIM3在頭頸鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)情況及其在頭頸鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用尚不清楚。目的:明確TIM3在頭頸鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)情況,探討TIM3表達(dá)與頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系,同時(shí)分析TIM3在原發(fā)頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者、復(fù)發(fā)頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者及接受過化療及放療的頭頸鱗狀細(xì)胞患者中表達(dá)情況的差異。探究TIM3的表達(dá)與頭頸鱗狀細(xì)胞癌免疫抑制的相關(guān)性。在小鼠模型中研究阻斷TIM3信號(hào)在解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)及增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)中的作用及機(jī)制。方法:通過免疫組化學(xué)染色對(duì)人類頭頸鱗狀細(xì)胞癌組織芯片進(jìn)行分子染色標(biāo)記,分析TIM3在人類頭頸鱗狀細(xì)胞癌組織芯片中的表達(dá)情況及其與臨床分期分級(jí)和預(yù)后的相關(guān)性,通過Pearson correlation 分析 TIM3 表達(dá)與 Galectin-9、CD8、CD33、CDllb、Foxp3、CD68以及CD163的表達(dá)在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中的相關(guān)性;利用免疫健全的Tgfbr1/Pten雙敲轉(zhuǎn)基因頭頸鱗狀細(xì)胞癌小鼠模型,誘導(dǎo)成瘤,給予抗小鼠TIM3單抗治療,對(duì)小鼠腫瘤生長進(jìn)行監(jiān)測(cè),收集小鼠組織進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè),分析阻斷TIM3信號(hào)對(duì)于免疫抑制類細(xì)胞,包括髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)以及CD4陽性、CD8陽性效應(yīng)T細(xì)胞的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制。結(jié)果:TIM3在人類頭頸鱗狀細(xì)胞癌中相較于正常粘膜及不典型增生過表達(dá)(P0.05),其表達(dá)與病理分級(jí)及預(yù)后未見明顯相關(guān)性,但與TNM分期中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P0.05),而且TIM3在頭頸鱗狀細(xì)胞癌復(fù)發(fā)患者中的表達(dá)顯著高于頭頸鱗狀細(xì)胞癌原發(fā)患者(P0.01),同時(shí)相較于原發(fā)癌,TIM3在接受過放療的患者中過表達(dá)(P0.05),在接受過化療的患者中過表達(dá)(P0.01);在人類頭頸鱗狀細(xì)胞癌中,TIM3的表達(dá)與Galectin-9、CD33、CDllb、Foxp3、CD68以及CD163的表達(dá)呈明顯正相關(guān),而與CD8呈明顯負(fù)相關(guān)。在Tgfbr1/Pten雙敲轉(zhuǎn)基因頭頸鱗狀細(xì)胞癌小鼠體內(nèi)阻斷TIM3信號(hào),可以有效抑制腫瘤生長,并通過減少免疫抑制類細(xì)胞如髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs),調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)解除免疫抑制狀態(tài),增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。結(jié)論:本研究證實(shí)TIM3在人類頭頸鱗狀細(xì)胞癌中過表達(dá)且與頭頸鱗狀細(xì)胞癌的免疫抑制狀態(tài)相關(guān),阻斷TIM3信號(hào)可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng),有效抑制腫瘤生長,提示TIM3作為頭頸鱗狀細(xì)胞癌免疫治療的一個(gè)潛在靶標(biāo)。
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.91
【圖文】：

TIM3在人類頭頤續(xù)狀細(xì)胞癌組織中的衰達(dá)

TIM3在復(fù)發(fā)、有放療病史及有化療病史的頭頤鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)

TIM3在Tg/brl/Pten雙敲轉(zhuǎn)差因頭頤麟痛小鼠棋型上的表達(dá)

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本文編號(hào)：2806420