【摘要】：目的:通過(guò)對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)敏感突變型的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者在EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療前及治療后外周血免疫細(xì)胞學(xué)相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),探索EGFR-TKIs治療精準(zhǔn)療效預(yù)測(cè)和早期耐藥的免疫學(xué)標(biāo)志物。方法:自2015年1月1日始前瞻性納入一線EGFR-TKI治療的EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者。入組患者在EGFR-TKI治療前及治療后每隔2個(gè)月,采集外周血樣本10mL。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血免疫淋巴細(xì)胞亞群,項(xiàng)目包括:淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)、總T細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(CD3+)、T輔助細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(CD3+CD4+)、T抑制毒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(CD3+CD8+)、總B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(CD19+)、NK細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(CD16+CD56+),以及CD4+/CD8+(Th/Ts)的變化�；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn):(1)首診IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NSCLC患者,病理組織學(xué)診斷為肺腺癌;(2)腫瘤組織或細(xì)胞游離DNA(cfDNA)檢測(cè)EGFR E19 del或E21 L858R突變。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)組織類型不詳或混合其他非腺癌成分的肺癌患者;(2)伴有其他EGFR突變類型或非敏感突變類型;(3)既往接受過(guò)EGFR-TKI者。每2個(gè)月進(jìn)行一次隨訪,根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效,進(jìn)展(PD)即為EGFR-TKI繼發(fā)耐藥。單因素和多因素分析免疫相關(guān)指標(biāo)和其他臨床病理學(xué)因素與EGFR-TKI首次耐藥(即PFS)之間的相關(guān)性。治療前后各檢測(cè)變量的差異采用配對(duì)t檢驗(yàn),Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析,PFS比較采用Log-rank檢驗(yàn),利用ROC曲線,確定Cut off值,Cox多因素回歸分析各變量對(duì)預(yù)后生存的影響。結(jié)果:截至2017年12月31日,共入組20例一線采用EGFR-TKI治療的EGFR敏感突變晚期肺腺癌患者,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)12個(gè)月(95%CI:0.5-23.5)。其中14例完成治療前和治療后2個(gè)月的動(dòng)態(tài)免疫細(xì)胞檢測(cè),mPFS 12個(gè)月(95%CI:4.1-20.0)。單因素分析顯示,EGFR突變類型、治療前CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前后CD3+CD4+的變化(ΔCD3+CD4+)、治療前CD16+CD56+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前CD3+CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療后CD3+CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前PLT計(jì)數(shù)均與PFS相關(guān)(P0.05)。多因素分析顯示,EGFR突變類型、治療前CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前后CD3+CD4+的變化(ΔCD3+CD4+)、治療前CD16+CD56+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前CD3+CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前PLT計(jì)數(shù)與患者PFS相關(guān)(HR值分別為0.143,0.809,0.879,1.051,1.15,0.872)。mPFS分別為,E19 del vs E21 L858R:18.3月vs 7月;治療前CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1080 vs1080:17.2月vs 6.4月;治療前后CD3+CD4+的變化ΔCD3+CD4+≥78.66%vs78.66%:17.2月vs 8.1月;治療前CD16+CD56+絕對(duì)計(jì)數(shù)≥211 vs211:18.3月vs 5.2月;治療前CD3+CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)≥278 vs278:12月vs 3月;治療前PLT計(jì)數(shù)≥210*10~9g/L vs210*10~9g/L:13.3月vs5.2月;P值均小于0.05。而治療后CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前后CD3+的變化ΔCD3+、治療后CD3+CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化與對(duì)NSCLC患者的EGFR-TKI早期耐藥無(wú)顯著影響。結(jié)論:治療前CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù),治療前后CD3+CD4+的變化ΔCD3+CD4+、治療前CD16+CD56+絕對(duì)計(jì)數(shù)、治療前CD3+CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)和治療前PLT計(jì)數(shù)是EGFR-TKI繼發(fā)耐藥的獨(dú)立預(yù)后因素。對(duì)EGFR敏感突變NSCLC患者增加這些免疫淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)的動(dòng)態(tài)檢測(cè)可以更好的預(yù)測(cè)EGFR-TKI的療效和早期耐藥的出現(xiàn)。需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R734.2
【圖文】：

療前和治療后 2 個(gè)月的動(dòng)態(tài)免疫細(xì)胞檢測(cè)，中位年齡 56.5 歲，男性 8 人，女性6 人，mPFS 12 個(gè)月(95%CI: 4.1-20)（圖 1，圖 2）。本研究采用自身對(duì)照，比較治療前、治療 2 個(gè)月后的各檢測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)測(cè)定的總 T 細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（CD3+，P＝0.021）、T 輔助細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（CD3+CD4+，P＝0.048），P 均<0.05，在治療前后分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（具體見(jiàn)表 1）。其他臨床參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表 1. EGFR-TKI 治療前后外周淋巴細(xì)胞亞群比較CD3+（/ul） CD3+CD4+（/ul）CD3+CD8+（/ul）CD16+CD56+（/ul）CD19+（/ul） CD4+/CD8+（/ul）TKI 治療前 1362.85 ±611.42670.31 ±237.50603.46 ±529.42371.62 ±411.48296.77 ±471.271.57±0.8TKI 治 療 2個(gè)月后1719.85 ±493.97878.92 ±336.60766.08 ±430.52419.58 ±547.85219.83 ±346.591.33±0.5t 值 -2.742 -2.281 -2.004 -0.424 1.891 1.195P 值 0.021 0.048 0.082 0.684 0.082 0.323

療前和治療后 2 個(gè)月的動(dòng)態(tài)免疫細(xì)胞檢測(cè)，中位年齡 56.5 歲，男性 8 人，女性6 人，mPFS 12 個(gè)月(95%CI: 4.1-20)（圖 1，圖 2）。本研究采用自身對(duì)照，比較治療前、治療 2 個(gè)月后的各檢測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)測(cè)定的總 T 細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（CD3+，P＝0.021）、T 輔助細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（CD3+CD4+，P＝0.048），P 均<0.05，在治療前后分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（具體見(jiàn)表 1）。其他臨床參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表 1. EGFR-TKI 治療前后外周淋巴細(xì)胞亞群比較CD3+（/ul） CD3+CD4+（/ul）CD3+CD8+（/ul）CD16+CD56+（/ul）CD19+（/ul） CD4+/CD8+（/ul）TKI 治療前 1362.85 ±611.42670.31 ±237.50603.46 ±529.42371.62 ±411.48296.77 ±471.271.57±0.8TKI 治 療 2個(gè)月后1719.85 ±493.97878.92 ±336.60766.08 ±430.52419.58 ±547.85219.83 ±346.591.33±0.5t 值 -2.742 -2.281 -2.004 -0.424 1.891 1.195P 值 0.021 0.048 0.082 0.684 0.082 0.323

圖 3.3.1 突變類型與 PFS 生存曲線 圖 3.3.2 治療前 CD3+與 PFS 生存曲線3.3.3 CD3+CD4+T 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)差值變化 CD3+CD4+≥78.66%時(shí)，其 PFS 較 CD3+CD4+<18.66%顯著延長(zhǎng)（17.2 月vs 8.1 月），P=0.007（圖 3.3.3）。3.3.4 治療前 CD16+CD56+T 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)當(dāng)治療前 CD16+CD56≥211 時(shí)，其 PFS 比 CD16+CD56+<211 顯著延長(zhǎng)（18.3月 vs 5.2 月），P=0.001（圖 3.3.4）。E21 L858R: mPFS=7mo

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本文編號(hào)：2802562