【摘要】：癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病。依據(jù)2015年的統(tǒng)計結(jié)果,全球每年癌癥新發(fā)病例已經(jīng)接近1500萬。其中,不論是在發(fā)展中國家或是在發(fā)達(dá)國家,乳腺癌都高居女性新發(fā)癌癥類型的榜首。腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAFs)作為構(gòu)成乳腺腫瘤微環(huán)境的主要及重要基質(zhì)細(xì)胞,可以通過分泌細(xì)胞因子和各種生長因子等方式改變腫瘤微環(huán)境,參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié),包括促進(jìn)腫瘤新生血管生成、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等。通過靶向基質(zhì)CAFs來抑制腫瘤也已成為抗癌治療發(fā)展的新型策略。但是,參與CAFs形成并介導(dǎo)其促癌進(jìn)展功能的關(guān)鍵分子仍未完全闡明,目前能夠作為靶向基質(zhì)的細(xì)胞膜表面藥靶分子也仍缺乏。因此,本研究以乳腺癌為研究對象,采用原代細(xì)胞培養(yǎng)、質(zhì)譜分析等方法,在患者樣本、條件性基因敲除小鼠、NOG小鼠、及原代培養(yǎng)細(xì)胞等體內(nèi)外模型中,鑒定參與CAFs形成并介導(dǎo)其促癌進(jìn)展功能的關(guān)鍵表型分子,并探索該分子在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及乳腺癌進(jìn)展中的功能作用。預(yù)期為闡明CAFs促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)證據(jù),也為開發(fā)靶向腫瘤微環(huán)境的治療策略提供新的靶點(diǎn)。研究分為以下三個部分:第一部分:癌相關(guān)成纖維細(xì)胞表型分子CD147的發(fā)現(xiàn)與鑒定。已有研究發(fā)現(xiàn),原代培養(yǎng)的CAFs仍可保持其在體內(nèi)的主要表型特點(diǎn),因此,我們首先建立了從乳腺癌組織中原代分離培養(yǎng)CAFs的方法,并成功分離獲得同一浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)患者組織中的CAFs、癌旁成纖維細(xì)胞、正常乳腺成纖維細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞,并對4種細(xì)胞分別提取總蛋白,進(jìn)行質(zhì)譜分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),I型跨膜蛋白CD147分子(基因名Basigin,簡稱Bsg)僅在CAFs中能夠檢出,而在其它3種成纖維細(xì)胞中未能檢出。對4種細(xì)胞蛋白進(jìn)行免疫蛋白印記檢測發(fā)現(xiàn),CAFs中CD147分子表達(dá)明顯高于癌旁及正常成纖維細(xì)胞,且其表達(dá)水平與CAFs的標(biāo)志物αSMA存在正相關(guān)趨勢。流式細(xì)胞檢測也顯示CAFs細(xì)胞表面CD147分子表達(dá)明顯高于正常成纖維細(xì)胞。隨后,我們在正常乳腺、乳腺纖維腺瘤、和不同WHO組織分級的乳腺癌組織樣本中,對CD147和αSMA進(jìn)行免疫熒光雙染色,發(fā)現(xiàn)在正常乳腺和乳腺良性疾病組織的間質(zhì)中,未檢測到CD147和αSMA的表達(dá)和共定位,而在乳腺癌組織的間質(zhì)中,兩者存在明確的共定位。進(jìn)一步對具有不同組織分級的IDC患者樣本進(jìn)行兩者熒光雙標(biāo)記檢測,結(jié)果顯示,在腫瘤間質(zhì)中,CAFs標(biāo)志物αSMA與CD147存在共定位,且CD147的表達(dá)隨組織分級的增高存在增強(qiáng)的趨勢。因此,我們采用乳腺癌組織芯片對127例254點(diǎn)IDC樣本進(jìn)行免疫熒光雙標(biāo)記檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腫瘤間質(zhì)中,CD147和αSMA共定位,CD147分子的表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤組織分級呈顯著正相關(guān),乳腺癌惡性程度越高,間質(zhì)中CD147分子的表達(dá)越強(qiáng)。以上結(jié)果提示,CD147可能是CAFs的新型表型分子,間質(zhì)CAFs中CD147分子的表達(dá)與IDC的惡性程度顯著相關(guān),可能在乳腺癌的惡性進(jìn)展中發(fā)揮重要功能。第二部分:成纖維細(xì)胞CD147影響乳腺癌進(jìn)展的功能研究。為在體內(nèi)條件下探究成纖維細(xì)胞CD147對乳腺癌惡性進(jìn)展的影響。我們對科室自行構(gòu)建的C57129sv混合背景的條件打靶小鼠Bsg~(fl/fl)進(jìn)行了向Balb/c背景的6代背景純化,再與源自Jackson Lab的S100A4-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行交配,獲得了成纖維細(xì)胞特異性敲除CD147基因小鼠,并對該小鼠進(jìn)行了表型鑒定。采用PCR對富含成纖維細(xì)胞的乳腺、肺、腸、皮膚等組織基因組DNA進(jìn)行檢測,結(jié)果顯示,成纖維細(xì)胞特異性敲除CD147基因小鼠中能夠檢測到明顯的敲除條帶。在原代分離的小鼠乳腺成纖維細(xì)胞中,除PCR檢測到明確的敲除條帶外,免疫蛋白印記和流式細(xì)胞染色結(jié)果均顯示,在敲除小鼠中,CD147分子在蛋白質(zhì)水平和細(xì)胞水平均被成功敲除。對成纖維細(xì)胞特異性敲除CD147基因小鼠進(jìn)行表型鑒定,結(jié)果顯示,敲除小鼠與同窩對照小鼠相比,無明顯生理活動改變,各主要臟器大體結(jié)構(gòu)和顯微結(jié)構(gòu)正常,小鼠繁殖能力正常,可用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究。對成纖維細(xì)胞特異性敲除CD147基因小鼠原位接種小鼠乳腺癌細(xì)胞系4T1,結(jié)果顯示,敲除小鼠較同窩對照小鼠腫瘤形成時間顯著延遲,腫瘤體積減小、瘤重減輕、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶減少、且小鼠生存期延長,提示,敲除成纖維細(xì)胞中的CD147分子能夠顯著抑制乳腺癌的惡性進(jìn)展。隨后,在原代分離培養(yǎng)敲除小鼠及對照小鼠的乳腺成纖維細(xì)胞中,我們發(fā)現(xiàn),在體外培養(yǎng)條件下,CD147基因的敲除,顯著抑制了小鼠乳腺成纖維細(xì)胞的活化程度。此外,通過Ki67染色、TUNEL檢測以及CD31染色,我們檢測了成纖維細(xì)胞特異性敲除CD147基因小鼠腫瘤組織中癌細(xì)胞的增殖、凋亡及腫瘤新生血管情況。結(jié)果顯示,與對照小鼠相比,敲除小鼠腫瘤組織中癌細(xì)胞的增殖顯著減弱,細(xì)胞凋亡顯著增強(qiáng),且腫瘤新生血管顯著減少。以上結(jié)果提示,成纖維細(xì)胞敲除CD147基因可能抑制成纖維細(xì)胞活化,并通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管生成,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,進(jìn)而抑制乳腺癌的惡性進(jìn)展,延長小鼠生存期。成纖維細(xì)胞CD147分子可能在CAFs活化形成及促癌功能中發(fā)揮重要作用。第三部分:干預(yù)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞CD147抑制乳腺癌進(jìn)展的功能與機(jī)制研究。為探究已處于活化狀態(tài)的CAFs中高表達(dá)的CD147分子在乳腺癌進(jìn)展中的功能和作用機(jī)制,我們采用攜帶CD147-shRNA(或無關(guān)shRNA)的慢病毒感染原代分離培養(yǎng)的CAFs,沉默CAFs中CD147表達(dá)后,與人乳腺癌細(xì)胞MBA-MD-231等量混合,接種于三聯(lián)免疫缺陷的NOG小鼠乳腺脂肪墊中。結(jié)果顯示,沉默CAFs中CD147分子的表達(dá)顯著抑制了腫瘤的成瘤時間和生長,沉默組小鼠的腫瘤體積和瘤重均顯著小于無關(guān)干涉的對照組。隨后,通過Ki67染色、TUNEL檢測以及CD31染色,我們檢測了NOG小鼠腫瘤組織中癌細(xì)胞增殖、凋亡及腫瘤新生血管生成的情況。結(jié)果顯示,與對照小鼠相比,沉默CAFs中CD147分子組小鼠腫瘤組織中癌細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管生成顯著受到抑制,而細(xì)胞凋亡比例顯著增強(qiáng)。提示沉默CAFs中CD147分子能夠通過影響腫瘤細(xì)胞的多種惡性行為,包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、新生血管生成等,顯著抑制乳腺癌的惡性進(jìn)展。為進(jìn)一步探究CAFs中CD147分子影響乳腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制,我們對沉默組和對照組小鼠瘤塊總蛋白進(jìn)行了iTRAQ質(zhì)譜分析。結(jié)果顯示,質(zhì)譜中共檢測肽段42134種,檢測蛋白6150種,其中差異表達(dá)蛋白352種。KEGG數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果顯示,檢測出的蛋白在癌癥信號通路、內(nèi)吞作用以及PI3K-Akt信號通路中分布的蛋白數(shù)量較多。在PI3K-Akt信號通路中分布蛋白數(shù)量達(dá)到102個。應(yīng)用Western Blot陣列技術(shù),我們通過條件培養(yǎng)基刺激的方式在體外對質(zhì)譜結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示,干涉癌相關(guān)成纖維細(xì)胞CD147后,磷酸化Akt及磷酸化SAPK/JNK下調(diào)。使用干涉CD147后癌相關(guān)成纖維細(xì)胞培養(yǎng)上清刺激MBA-MD-231細(xì)胞后,MBA-MD-231細(xì)胞磷酸化Akt及下游磷酸化mTOR水平下調(diào)。提示干預(yù)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞CD147分子對乳腺癌的抑制作用可能是通過抑制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中的Akt通路發(fā)揮作用的。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)CD147可能是癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的新型表型分子,該分子在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中的表達(dá)與乳腺癌惡性程度顯著相關(guān)。在成纖維細(xì)胞特異性敲除CD147基因小鼠模型中,CD147的缺失會抑制成纖維細(xì)胞活化。進(jìn)而通過影響乳腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡和血管生成來抑制乳腺癌惡性進(jìn)展。對于已活化的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞,干涉CD147能夠逆轉(zhuǎn)其促癌作用,通過影響乳腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡和血管生成來抑制乳腺癌進(jìn)展。這一現(xiàn)象,可能與PI3K/Akt等通路相關(guān)。上述研究確定了癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的全新表型分子CD147,同時確定了該表型分子在乳腺癌惡性進(jìn)展中的作用,并為靶向腫瘤微環(huán)境的藥物治療發(fā)展提供了新靶點(diǎn)和理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9
【圖文】：

圖 1 乳腺癌分子分型中各個亞型的定義[8]1.1.4 組織病理學(xué)分類臨床中，除了上述三種分類方法，乳腺癌也能通過其組織學(xué)外觀進(jìn)行分類。依據(jù)乳腺癌來源的不同可以將乳腺癌分為導(dǎo)管癌或小葉癌。再依據(jù)乳腺癌的浸潤情況，可以將其分為原位癌和浸潤癌。其中，原位癌是指癌灶局限于特定的組織隔室中而不入侵隔室外的組織。相反，浸潤癌指不局限于最初組織隔室的乳腺癌。其中浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）是最常見的乳腺癌類型[9]。1.2 乳腺癌與腫瘤基質(zhì)相比于其他類型的癌癥，諸多研究表明，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中存在明顯的癌-基質(zhì)交互作用。由于乳腺癌中腺體較多，脂肪組織較多等客觀因素的存在，乳腺癌中含有更多的腫瘤間質(zhì)。多個研究證實(shí)，正常乳腺間質(zhì)以及乳腺癌間質(zhì)之間存在多種差異。這些差異體現(xiàn)在基因表達(dá)，細(xì)胞因子分泌等諸多方面。因此，針對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的研究具有重要意義[10]。

圖 1-1 5 例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）患者組織切片免疫熒光染色5 例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）患者組織切片 αSMA 免疫熒光染色結(jié)果顯示，在浸潤性導(dǎo)管癌的腫瘤間質(zhì)中，CAFs 大量分布。主要位于腫瘤間質(zhì)中，包繞在癌巢周圍或與癌細(xì)胞間雜分布，提示 CAFs 與癌細(xì)胞間存在密切的相互作用。3.2 人原代成纖維細(xì)胞的分離培養(yǎng)與純度鑒定為建立可靠且重復(fù)性高的原代成纖維細(xì)胞分離培養(yǎng)方法，我們首先從 3 例患者的乳腺癌組織及正常乳腺中分別原代分離了 CAFs 和正常成纖維細(xì)胞（FB），并對成纖維細(xì)胞標(biāo)志物 vimentin 及 CAF 標(biāo)志物 αSMA 進(jìn)行了免疫熒光雙標(biāo)染色（圖 1-2）。

圖 1-1 5 例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）患者組織切片免疫熒光染色5 例浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）患者組織切片 αSMA 免疫熒光染色結(jié)果顯示，在浸潤性導(dǎo)管癌的腫瘤間質(zhì)中，CAFs 大量分布。主要位于腫瘤間質(zhì)中，包繞在癌巢周圍或與癌細(xì)胞間雜分布，提示 CAFs 與癌細(xì)胞間存在密切的相互作用。3.2 人原代成纖維細(xì)胞的分離培養(yǎng)與純度鑒定為建立可靠且重復(fù)性高的原代成纖維細(xì)胞分離培養(yǎng)方法，我們首先從 3 例患者的乳腺癌組織及正常乳腺中分別原代分離了 CAFs 和正常成纖維細(xì)胞（FB），并對成纖維細(xì)胞標(biāo)志物 vimentin 及 CAF 標(biāo)志物 αSMA 進(jìn)行了免疫熒光雙標(biāo)染色（圖 1-2）。

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6 秦雄;miR-17-5p靶向ANKH調(diào)控成纖維細(xì)胞在強(qiáng)直性脊柱炎中異位骨化的機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

7 李董董;循環(huán)成纖維細(xì)胞在移植腎間質(zhì)纖維化中的作用及機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2018年

8 楊振棟;共刺激分子B7-H1在喉鱗癌腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中的表達(dá)及其免疫功能研究[D];蘇州大學(xué);2018年

9 晏維玲;MiRNA-29b調(diào)控p53表達(dá)在正常人眼結(jié)膜下Tenons囊成纖維細(xì)胞中表達(dá)的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

10 羅明鴻;體外摩擦力刺激對筋膜成纖維細(xì)胞蛋白表達(dá)響應(yīng)特征的研究及推拿摩法“消腫止痛”細(xì)胞生物力學(xué)機(jī)制探討[D];貴陽中醫(yī)學(xué)院;2017年

本文編號：2780989