【摘要】：肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率男性多于女性,根據(jù)最新統(tǒng)計,在全世界發(fā)展中國家的男性中,肝癌是癌癥死亡的第二大原因,在發(fā)達(dá)國家的男性中,排名癌癥死亡的第六位。據(jù)統(tǒng)計,在2012年期間全世界大約有78.25萬新增肝癌病例,因肝癌死亡的人數(shù)大約74.55萬例,而我國就占了新增病例及死亡病例總數(shù)的50%。肝細(xì)胞癌是肝癌的主要類型,占肝癌的70-90%。然而肝細(xì)胞癌形成和發(fā)展的具體機制仍不清楚,缺乏有效治療方法。目前手術(shù)切除仍是治療肝細(xì)胞癌的首選方法,然而根治性切除后患者的5年復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高,這成為肝細(xì)胞癌臨床治療的難題。因此,從分子水平研究肝細(xì)胞癌的發(fā)生機制,并針對此尋找有效的治療措施成為當(dāng)今肝細(xì)胞癌研究中的重點和難點。REC8是構(gòu)成染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白復(fù)合體黏著素中的一員。黏著素在細(xì)胞有絲分裂及減數(shù)分裂中發(fā)揮調(diào)整染色體分離和同源重組的作用,參與DNA損傷修復(fù),在真核細(xì)胞增殖過程中起著至關(guān)重要的作用。染色體的正確分離對于細(xì)胞的增殖非常重要,染色體的分離異常與多種疾病相關(guān),尤其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。同時黏著素在轉(zhuǎn)錄過程中可以與DNA結(jié)合調(diào)控增強子與啟動子的相互作用。能夠參與多種基因的表達(dá)調(diào)控,如原癌基因、癌基因的表達(dá)調(diào)控,同時與CCCTC-結(jié)合因子(CCCTCbinding factor,CTCF)共定位于染色體,通過CTCF的作用調(diào)控轉(zhuǎn)錄,因此黏著素在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。REC8是黏著素家族中新近發(fā)現(xiàn)的一員,它屬于黏著素減數(shù)分裂特異亞基,進(jìn)入減數(shù)分裂Ⅰ期,RAD21被減數(shù)分裂特異的黏著素亞基REC8取代。同時REC8是腫瘤/睪丸(Cancer/Testis,CT)基因的一員,這類基因生理狀態(tài)下在生殖細(xì)胞系高表達(dá),在癌癥中被異常激活,它們在癌癥細(xì)胞生理學(xué)的作用仍有待闡明。近期研究發(fā)現(xiàn)在胃腸間質(zhì)瘤中出現(xiàn)REC8的異常甲基化,在多倍體腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常,在胃癌、甲狀腺癌中表現(xiàn)出抑癌作用。目前,國內(nèi)外尚未見到有關(guān)REC8在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其作用機制的研究報道。本研究觀察REC8在人類肝細(xì)胞癌組織及肝癌細(xì)胞系的表達(dá),研究其對肝癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、侵襲、血管形成等生物學(xué)行為的影響,并探討它在肝癌細(xì)胞中的作用機制,為肝細(xì)胞癌提供新的治療靶點。第一部分:REC8在肝細(xì)胞癌組織及肝癌細(xì)胞中的表達(dá)目的:觀察REC8在肝細(xì)胞癌組織及癌旁組織中的表達(dá)情況,以及REC8在肝癌細(xì)胞系和肝細(xì)胞系的表達(dá)情況。方法:收集河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院肝膽外科2015年1月-2016年12月行手術(shù)切除并經(jīng)術(shù)后病理證實為肝細(xì)胞癌患者40例。實驗標(biāo)本共80例,包括新鮮肝細(xì)胞癌組織標(biāo)本40例及相應(yīng)癌旁組織40例。應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法、Real-time PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測REC8在肝細(xì)胞癌組織及相應(yīng)癌旁組織的表達(dá)水平及特點,應(yīng)用細(xì)胞免疫熒光染色分析、蛋白免疫印跡法檢測肝癌細(xì)胞以及肝細(xì)胞中的REC8的表達(dá)水平及特點。結(jié)果:1 REC8在肝癌組織中主要定位于細(xì)胞核,在癌旁組織中主要定位于細(xì)胞漿,在肝癌組織細(xì)胞核中表達(dá)較癌旁組織增高免疫組織化學(xué)染色結(jié)果REC8在肝細(xì)胞癌組織及癌旁組織中均有表達(dá),但在肝細(xì)胞癌組織中REC8主要定位于細(xì)胞核,在癌旁組織中REC8主要定位于細(xì)胞漿,REC8在細(xì)胞核的表達(dá)明顯高于癌旁組織(P0.01)。Real-time PCR結(jié)果顯示在肝癌組織中REC8 m RNA的表達(dá)與癌旁組織沒有顯著差別(P0.05)。蛋白免疫印跡法結(jié)果顯示在肝癌組織中REC8在細(xì)胞核的表達(dá)水平高于癌旁組織(P0.01),提示REC8可能在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。2 REC8在肝癌細(xì)胞中主要表達(dá)于細(xì)胞核,在肝細(xì)胞中主要表達(dá)于細(xì)胞漿,在肝癌細(xì)胞系細(xì)胞核中表達(dá)較肝細(xì)胞增高細(xì)胞免疫熒光染色分析的結(jié)果表明在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中REC8主要表達(dá)于細(xì)胞核,而在QSG-7701肝細(xì)胞中REC8在細(xì)胞核、細(xì)胞漿均有表達(dá),主要表達(dá)于細(xì)胞漿。蛋白免疫印跡法實驗檢測肝癌細(xì)胞、肝細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)的REC8表達(dá),當(dāng)上樣蛋白總量為150μg時結(jié)果顯示三種肝癌細(xì)胞系中細(xì)胞核內(nèi)REC8的表達(dá)高于肝細(xì)胞(P0.05),提示REC8可能在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。第二部分:REC8對肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響目的:應(yīng)用pcDNA3.1-Flag-REC8質(zhì)粒轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞建立REC8過表達(dá)肝癌細(xì)胞模型,觀察REC8對肝癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移侵襲、血管生成能力等生物學(xué)行為的影響。方法:應(yīng)用pcDNA3.1-Flag-REC8質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞(REC8組),以空載體(Control組)作為對照組,之后再利用蛋白免疫印跡檢測PCNA蛋白表達(dá)、細(xì)胞克隆形成實驗、CCK-8實驗觀察肝癌細(xì)胞增殖能力的變化;使用蛋白免疫印跡法檢測Cleaved-Caspase3蛋白表達(dá)、流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染細(xì)胞凋亡觀察肝癌細(xì)胞凋亡的變化;應(yīng)用蛋白免疫印跡法檢測MMP-9、Transwell侵襲實驗、細(xì)胞劃痕實驗觀察肝癌細(xì)胞遷移、侵襲能力的改變;應(yīng)用蛋白免疫印跡法檢測VEGF-C、小管形成實驗觀察肝癌細(xì)胞對血管形成能力的改變。結(jié)果:1 pcDNA3.1-Flag-REC8質(zhì)粒過表達(dá)REC8的效果鑒定應(yīng)用pcDNA3.1-Flag-REC8質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞,以空載體作為對照組,轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-Flag-REC8質(zhì)粒后REC8的m RNA水平和蛋白水平均明顯上調(diào)(P0.01),證實pcDNA3.1-Flag-REC8質(zhì)粒在三種肝癌細(xì)胞中均可成功過表達(dá)REC8。2過表達(dá)REC8抑制肝癌細(xì)胞的增殖蛋白免疫印跡法分析結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中PCNA表達(dá)均下降(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,過表達(dá)REC8后,抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力。細(xì)胞克隆形成實驗結(jié)果表明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中細(xì)胞克隆形成數(shù)量減少(P0.01),表明過表達(dá)REC8后,肝癌細(xì)胞克隆形成受到抑制。CCK-8實驗結(jié)果表明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒24h、48h、72h后,Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞增殖能力均下降(P0.05)。3過表達(dá)REC8促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡蛋白免疫印跡法分析結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中Cleaved-Caspase3表達(dá)均上升(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,過表達(dá)REC8促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。流式細(xì)胞儀Annexin V/PI雙染細(xì)胞凋亡檢測實驗證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中細(xì)胞早期凋亡率升高(P0.01),表明過表達(dá)REC8促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。4過表達(dá)REC8促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲蛋白免疫印跡法分析結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中MMP-9表達(dá)均上調(diào)(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,過表達(dá)REC8增加肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力。Transwell侵襲實驗結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞的侵襲能力增加,穿到Transwell小室下層的細(xì)胞數(shù)增加(P0.01),表明過表達(dá)REC8增加肝癌細(xì)胞的侵襲能力。細(xì)胞劃痕實驗侵襲實驗結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞的劃痕愈合能力增加(P0.01),表明過表達(dá)REC8增加肝癌細(xì)胞的遷移能力。5過表達(dá)REC8促進(jìn)肝癌細(xì)胞的血管形成蛋白免疫印跡法分析結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,在Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞中VEGF-C表達(dá)均上調(diào)(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,過表達(dá)REC8增加肝癌細(xì)胞的血管生成能力。小管形成實驗結(jié)果證明,與Control組比較,轉(zhuǎn)染REC8過表達(dá)質(zhì)粒48h后,Hep G2、Hu H-7、BEL-7402三種肝癌細(xì)胞對血管形成能力增加(P0.01),過表達(dá)REC8增加肝癌細(xì)胞的血管生成能力。第三部分:REC8通過PKA通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移侵襲及血管生成目的:通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析篩選與REC8相互作用的靶蛋白,探討REC8促進(jìn)肝癌細(xì)胞遷移侵襲及血管生成的作用機制。方法:通過免疫共沉淀以及細(xì)胞免疫熒光染色的方法驗證REC8與靶蛋白的相互作用。在過表達(dá)REC8后應(yīng)用靶蛋白抑制劑干預(yù)肝癌細(xì)胞系并應(yīng)用蛋白免疫印跡法檢測MMP-9、VEGF-C的表達(dá)、Transwell侵襲實驗、細(xì)胞劃痕實驗、小管形成實驗驗證其功能。結(jié)果:1在肝癌細(xì)胞中REC8與PKA RII-α存在相互作用通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析后篩選與REC8相互作用的靶蛋白58個,其中PKA RII-α與細(xì)胞的遷移侵襲、血管形成關(guān)系密切。我們應(yīng)用免疫共沉淀進(jìn)行驗證,沉淀產(chǎn)物以PKA RII-α抗體進(jìn)行蛋白免疫印跡法檢測時出現(xiàn)陽性結(jié)果,提示PKA RII-α與REC8可能存在相互作用。應(yīng)用PKA RII-α抗體進(jìn)行沉淀,沉淀產(chǎn)物以REC8抗體進(jìn)行蛋白免疫印跡檢測出現(xiàn)陽性結(jié)果。我們進(jìn)一步應(yīng)用細(xì)胞免疫熒光染色檢測REC8與PKA RII-α是否存在相互作用,發(fā)現(xiàn)REC8染色定位于細(xì)胞核,PKA RII-α染色同時定位于細(xì)胞核,兩者間存在共定位,提示REC8與PKA RII-α存在相互作用。2在肝癌細(xì)胞中REC8通過與PKA RII-α作用使PKA活性升高蛋白免疫印跡法結(jié)果證明,過表達(dá)REC8后對PKA RII-α表達(dá)無明顯影響(P0.05)。PKA活性測定結(jié)果顯示,過表達(dá)REC8后PKA活性升高(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,REC8促進(jìn)PKA活性上升。以上兩個結(jié)果提示REC8通過與PKA RII-α作用使PKA活性上升但不影響其表達(dá)。3 REC8通過PKA通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移侵襲蛋白免疫印跡法分析結(jié)果證明,過表達(dá)REC8后應(yīng)用PKA抑制劑H89,肝癌細(xì)胞Hu H-7中MMP-9表達(dá)下降(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,REC8通過PKA通路上調(diào)MMP-9的表達(dá),從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移侵襲。PKA抑制劑H89可抑制REC8過表達(dá)誘導(dǎo)的遷移、侵襲(P0.01)。Transwell侵襲實驗顯示REC8通過PKA通路影響肝癌細(xì)胞的侵襲能力。細(xì)胞劃痕實驗顯示REC8通過PKA通路影響肝癌細(xì)胞的遷移能力(P0.01)。4 REC8通過PKA通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的血管生成蛋白免疫印跡法分析結(jié)果證明,過表達(dá)REC8后應(yīng)用PKA抑制劑H89,肝癌細(xì)胞Hu H-7中VEGF-C表達(dá)下降(P0.01),表明在肝癌細(xì)胞系中,REC8通過PKA通路上調(diào)VEGF-C的表達(dá),從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的血管生成能力。小管形成實驗結(jié)果證明,過表達(dá)REC8后應(yīng)用PKA抑制劑H89,肝癌細(xì)胞Hu H-7對血管形成能力減低,表明在肝癌細(xì)胞系中,REC8通過PKA通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的血管生成。結(jié)論:1 REC8在肝細(xì)胞癌組織及肝癌細(xì)胞中主要表達(dá)于細(xì)胞核,在癌旁組織及肝細(xì)胞主要表達(dá)于細(xì)胞漿,提示REC8可能在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。2 REC8抑制肝癌細(xì)胞的增殖,促進(jìn)其凋亡、遷移、侵襲和血管生成。3 REC8通過PKA通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移侵襲和血管生成。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.7
【圖文】：

35附 圖圖1 組織標(biāo)本經(jīng)HE染色證實為癌旁組織和肝細(xì)胞癌（放大倍數(shù)200倍）Fig.1 Hepatocellular carcinoma was confirmed by HE staining with a 200×magnification圖2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示在肝癌組織中REC8在細(xì)胞核的表達(dá)水平高于癌旁組織（代表圖片，放大倍數(shù) 400 倍）Fig.2 The results of immunohistochemical staining showed the expressionof REC8 in the nucleus in the HCC tissues was higher than in the normaladjacent tissues with a 400×magnification (representative pictures)

35圖2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示在肝癌組織中REC8在細(xì)胞核的表達(dá)水平高于癌旁組織（代表圖片，放大倍數(shù) 400 倍）Fig.2 The results of immunohistochemical staining showed the expressionof REC8 in the nucleus in the HCC tissues was higher than in the normaladjacent tissues with a 400×magnification (representative pictures)

組織中 REC8 mRNA 的表達(dá)與癌旁組織沒有mRNA expression of REC8 between normal adjand HCC tissues was no statistical significance

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8 周闖;原發(fā)性肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)分子預(yù)測模型的優(yōu)化整合與臨床轉(zhuǎn)化[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

9 張智;蜂毒素作用于組織蛋白酶S抗肝癌血管生成機制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

10 黃華;癌旁免疫炎癥相關(guān)因子及癌內(nèi)骨橋蛋白表達(dá)與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張東暄;腫瘤/睪丸抗原REC8在結(jié)直腸癌進(jìn)展中的作用及機制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

2 呂波;肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)特點的研究[D];四川大學(xué);2007年

3 王彬;符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌的治療分析[D];吉林大學(xué);2017年

4 鄭蘇蘇;松友飲聯(lián)合TACE治療不能手術(shù)切除肝癌患者的臨床研究及分子機制探索[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 劉強;姜黃素經(jīng)胰島素樣生長因子-1通路抑制缺氧肝癌HepG2細(xì)胞VEGF表達(dá)的機制研究[D];廈門大學(xué);2014年

6 孫海艷;骨橋蛋白在肝癌中的表達(dá)及與轉(zhuǎn)移相關(guān)的糖基化改變[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

7 陳浩;細(xì)胞外基質(zhì)蛋白-1在肝癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

8 曹勝男;抗精神病藥氯丙嗪對肝癌HepG2細(xì)胞的抑制作用[D];湖北科技學(xué)院;2016年

9 侯悅悅;PDGF-D/miR-106a/Twist1信號途徑參與吉西他濱耐藥肝癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)樣轉(zhuǎn)換[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2015年

10 陳文軍;缺血再灌注對肝癌細(xì)胞多藥耐藥表型的影響[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2013年

本文編號：2757966