【摘要】：腫瘤耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤治療失敗的主要原因,因此提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥成功治療的關(guān)鍵。近年來,隨著研究人員對(duì)腫瘤的深入研究,發(fā)現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)與腫瘤耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。原發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT而獲得運(yùn)動(dòng)和侵襲能力。當(dāng)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出獲得性耐藥時(shí),會(huì)伴隨從上皮到間質(zhì)表型的變化,而且發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞也常表現(xiàn)出化療耐受的現(xiàn)象。因此針對(duì)EMT的治療也許是提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的一種很有前景的治療方式。N-鈣粘蛋白(N-cadherin)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)細(xì)胞膜上顯著高表達(dá)的分子標(biāo)志物,是腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT的關(guān)鍵分子,因此N-cadherin是一個(gè)很有潛力的治療靶標(biāo),用于腫瘤EMT細(xì)胞的靶向治療。環(huán)五肽ADH-1,能夠選擇性的結(jié)合并阻斷N-cadherin,可作為N-cadherin的靶向分子。本論文分為兩大部分,第一部分設(shè)計(jì)并制備了ADH-1靶向肽修飾的脂質(zhì)體(A-LP),用于探索針對(duì)腫瘤EMT細(xì)胞的治療是否可以逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥。該部分選用對(duì)紫杉醇(Paclitaxel,PTX)耐藥的乳腺癌MCF7細(xì)胞(MCF7 PTX-R)作為細(xì)胞模型,并驗(yàn)證其發(fā)生了EMT,考察了A-LP對(duì)腫瘤EMT細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞毒性,結(jié)果表明A-LP對(duì)腫瘤MCF7 PTX-R細(xì)胞具有主動(dòng)靶向能力,并提高了MCF7 PTX-R細(xì)胞對(duì)PTX的敏感性。本論文的第二大部分設(shè)計(jì)并合成了一種以介孔二氧化硅為藥物載體的靶向給藥系統(tǒng)(ADH-1-HA-MSN),用于探索針對(duì)腫瘤EMT細(xì)胞的治療是否可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在該給藥系統(tǒng)的評(píng)價(jià)中,利用轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming growth factor beta 1,TGF-β1)刺激非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞,建立EMT細(xì)胞模型(A549/EMT),評(píng)價(jià)了ADH-1-HA-MSN的細(xì)胞靶向性、細(xì)胞毒性、抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲的能力并對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了探索,結(jié)果表明該給藥系統(tǒng)具有良好的腫瘤細(xì)胞靶向性,顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該給藥系統(tǒng)是通過降低N-cadherin的表達(dá)水平,實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。綜上所述,針對(duì)腫瘤EMT細(xì)胞的靶向治療能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R73-36

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2755433