【摘要】：1研究背景食管癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,在所有癌癥中發(fā)病率排名位于第八位,死亡率位于第六位。2012年全世界有45.6萬新發(fā)病例,40.0萬死亡病例,而且80%病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)。中國(guó)食管癌具有較高的發(fā)病率和死亡率,2015年食管癌的發(fā)病人數(shù)為47.8萬,死亡人數(shù)為37.5萬,在所有癌癥中其發(fā)病率位于第三位,死亡率第四位。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)食管癌的發(fā)病存在地區(qū)和民族差異,但是中國(guó)所有民族食管癌的主要組織學(xué)類型是鱗狀細(xì)胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)。對(duì)食管癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素調(diào)查顯示:中國(guó)ESCC的發(fā)生與吸煙和飲酒的關(guān)系不密切;而與家族史陽性、營(yíng)養(yǎng)缺乏、不良生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣以及不合理的膳食結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。此外,基因多態(tài)性也可能是導(dǎo)致食管癌發(fā)病率較高的危險(xiǎn)因素。對(duì)ESCC患者的生存分析發(fā)現(xiàn)食管癌患者的生存預(yù)后與高、低發(fā)區(qū)、發(fā)病年齡、性別、職業(yè)、家族史、腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、以及腫瘤的分子學(xué)標(biāo)記物等多種因素密切相關(guān),并且這些因素又相互交織在一起影響食管癌患者的生存期。近年來,全基因組測(cè)序(whole-genome sequencing,WGS)和全外顯子組測(cè)序(whole-exome sequence,WES)研究已經(jīng)揭示ESCC部分驅(qū)動(dòng)基因突變及其相應(yīng)的體內(nèi)致癌信號(hào)通路。在中國(guó),ESCC人群WES研究已經(jīng)有報(bào)道。Gao等分析了低發(fā)區(qū)北京地區(qū)113對(duì)ESCC及癌旁配對(duì)正常對(duì)照WES結(jié)果;Zhang等和Song等報(bào)道了高發(fā)區(qū)太行山地區(qū)和廣東省的潮山地區(qū)ESCC外顯子組情況。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道不同民族間在食管癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素、遺傳易感性、臨床流行病學(xué)和分子基礎(chǔ)上存在的差異,但是大多數(shù)報(bào)道都是對(duì)同一地區(qū)不同民族進(jìn)行比較。因此,本研究旨在通過大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查和研究,首先分析中國(guó)漢族、哈薩克族(簡(jiǎn)稱哈族)、維吾爾族(簡(jiǎn)稱維族)、回族和蒙古族ESCC流行病學(xué)特征的差異和影響患者生存預(yù)后的因素以及差異。然后通過對(duì)123對(duì)太行山地區(qū)漢族和26對(duì)新疆地區(qū)哈族ESCC患者WES分析,對(duì)比兩個(gè)地區(qū)、兩個(gè)民族ESCC人群基因組突變譜的差異,探討突變后基因?qū)CSS患者的生存影響。2材料與方法2.1漢、哈、維、回和蒙古族ESCC臨床流行病學(xué)特征及生存影響因素分析2.1.1研究對(duì)象漢、哈、維、回和蒙古族ESCC共2113例,平均年齡58.5±9.7,男:女=2.6:1;其中漢族1587例,平均年齡58.5±9.7,男:女=2.6:1;哈族221例,平均年齡57.3±9.7,男:女=2.3:1;維族136例,平均年齡56.6±9.0,男:女=2.2:1;回族89例,平均年齡63.2±9.6,男:女=2.1:1;蒙古族80例,平均年齡59.6±9.5,男:女=9:1。2.1.2研究方法以流行病學(xué)問卷調(diào)查方式為主,電話隨訪、查閱病歷資料為輔的調(diào)查方法,對(duì)患者的基本資料、一般體格檢查、生活習(xí)慣、腫瘤家族和患病情況充分調(diào)查。到患者治療醫(yī)院進(jìn)行臨床資料和病理信息核實(shí)和補(bǔ)充,臨床病理資料包括ESCC發(fā)生部位、大體類型、分化程度、手術(shù)切緣情況等。電話隨訪或直接下鄉(xiāng)入戶對(duì)患者進(jìn)行生存隨訪。采用SPSS 21.0(SPSS,Inc.,Chicago IL,USA)統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。漢、哈、維、回和蒙古五個(gè)民族之間平均診斷年齡的比較采用t檢驗(yàn);漢、哈、維、回和蒙古ESCC患者單因素生存差異采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)分析;影響漢族與哈、維、回和蒙古ESCC患者生存期的獨(dú)立因素采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型。2.2中國(guó)漢族與哈族ESCC基因組突變譜對(duì)比分析2.2.1研究對(duì)象選取漢族123(5.82%,123/2113)例,哈族26(1.23%,26/2113)例,進(jìn)行外顯子組測(cè)序研究。所有樣本為ESCC原發(fā)病灶及配對(duì)癌旁正常組織。所有患者術(shù)前有詳細(xì)的臨床病史資料及術(shù)前未進(jìn)行任何抗腫瘤治療,術(shù)后標(biāo)本經(jīng)病理診斷證實(shí)。2.2.2研究方法首先對(duì)患者癌組織和配對(duì)癌旁正常組織內(nèi)基因組DNA的提取、提取DNA質(zhì)量及濃度的檢測(cè);然后對(duì)提取DNA進(jìn)行外顯子組測(cè)序、生物信息流程分析和目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序驗(yàn)證;最后采用SPSS 21.0(SPSS,Inc.,Chicago IL,USA)統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。應(yīng)用Student's t test比較兩樣本之間均值;應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料構(gòu)成比。分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn),篩選影響生存期的危險(xiǎn)基因;采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析判斷影響漢族和哈族ESCC患者生存期的獨(dú)立影響基因。3結(jié)果響因素分析3.1漢、哈、維、回和蒙古族ESCC臨床流行病學(xué)特征及生存影3.1.1漢、哈、維、回和蒙古族ESCC臨床流行病學(xué)特征漢族、回族和蒙古族農(nóng)村患者城鎮(zhèn),哈族、維族城鎮(zhèn)患者農(nóng)村;漢族和蒙古族高、低發(fā)區(qū)人數(shù)相當(dāng),哈族和維族高發(fā)區(qū)人數(shù)明顯高于低發(fā)區(qū),回族高發(fā)區(qū)人數(shù)明顯少于低發(fā)區(qū);五個(gè)民族中大部分ESCC患者體重在正常范圍內(nèi);漢族和哈族吸煙與不吸煙人數(shù)占比例相當(dāng),維族和回族吸煙人數(shù)低于不吸煙人數(shù),蒙古族吸煙人數(shù)高于不吸煙;漢族、哈族、維族和回族不飲酒患者比例高于飲酒者,而蒙古族患者相反;HP陽性率在漢族、哈族、維族和蒙古族中所占比率均較低,而回族中HP陽性率高達(dá)57.1%;五個(gè)民族ESCC最易發(fā)部位均在胸中段;五個(gè)民族中大體類型均以潰瘍型為主;漢、哈、維和蒙古族以中分化為主,回族以低分化為主;漢、哈、維、回和蒙古族淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率分別為38.4%、42.2%、29.0%、46.2%和40.6%;五個(gè)民族中TNM分期均以Ⅱ期為主;五個(gè)民族患者均以單純手術(shù)為主要治療方式。3.1.2漢、哈、維、回和蒙古族ESCC生存期影響因素3.1.2.1民族差異是影響患者生存期的因素(P0.001)。3.1.2.2漢族50歲之前患ESCC患者的生存預(yù)后顯著高于50歲之后,且在50歲之后,隨著年齡的增長(zhǎng),患者的生存越差;哈、維、回和蒙古族70歲之前患者,各年齡段患者生存期之間無顯著差異,70歲之后ESCC患者預(yù)后較差。3.1.2.3漢族生存期≤10年的農(nóng)村患者生存期優(yōu)于城市(P0.001),生存期10年患者農(nóng)村和城市無明顯差異;哈、維、回和蒙古族城市患者生存期顯著高于農(nóng)村患者(P=0.007)。3.1.2.4五個(gè)民族高發(fā)區(qū)患者生存期均顯著高于低發(fā)區(qū)。3.1.2.5五個(gè)民族患者BMI對(duì)生存期的影響均無差異。3.1.2.6漢族家族史陽性患者生存期優(yōu)于家族史陰性(P=0.001);哈、維、回和蒙古族家族史陽性和陰性對(duì)生存期影響無明顯差異(P=0.22)。3.1.2.7五個(gè)民族患者吸煙飲酒史對(duì)生存期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.1.2.8漢族是否感染HP對(duì)生存期無影響(P=0.09);哈、維、回和蒙古族HP感染陽性患者預(yù)后生存較差(P=0.001)。3.1.2.9漢族ESCC發(fā)生在胸上、中、下段對(duì)生存期無明顯影響(P=0.42);哈、維、回和蒙古族ESCC發(fā)生在胸中段患者的生存期顯著優(yōu)于發(fā)生在胸上段和胸下段(P=0.02)。3.1.2.10漢族縮窄型患者生存預(yù)后最差(P=0.007);哈、維、回和蒙古族腫瘤大體類型與生存期無明顯相關(guān)性(P=0.21)。3.1.2.11隨著ESCC的分化程度的降低,漢族患者的預(yù)后越差(P=0.001);哈、維、回和蒙古族腫瘤分化程度對(duì)生存期無明顯相關(guān)性(P=0.07)。3.1.2.12手術(shù)切緣陰、陽性對(duì)漢族患者生存期無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.34);哈、維、回和蒙古族手術(shù)切緣陽性患者生存期優(yōu)于陰性患者(P=0.01)。3.1.2.13漢族淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者生存期明顯低于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者(P0.001);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和陰性對(duì)哈、維、回和蒙古族生存期的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.37)。3.1.2.14漢族中TNMⅠ期患者生存期優(yōu)于Ⅱ期,Ⅱ期優(yōu)于Ⅳ期,Ⅳ期優(yōu)于Ⅲ期(P0.001);TNM分期對(duì)哈、維、回和蒙古族患者生存期影響無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.88)。3.1.2.15不同手術(shù)方式對(duì)漢族生存期影響無明顯差異(P=0.52);哈、維、回和蒙古族左開胸患者生存期優(yōu)于右開胸患者(P=0.02)。3.1.2.16不同治療方式對(duì)漢族生存期影響無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.80);哈族和維族治療方式對(duì)生存期影響從好到差的順序?yàn)閱渭兪中g(shù)、對(duì)癥治療、手術(shù)和/或放化療、手術(shù)和/或化療(P=0.04)。3.1.3影響生存期的獨(dú)立因素診斷年齡、高、低發(fā)區(qū)、ESCC的分化程度、TNM分期和早中晚分期是影響漢族ESCC患者生存期的獨(dú)立因素;診斷年齡和城鄉(xiāng)分布是影響哈、維、回和蒙古族ESCC患者生存期的獨(dú)立因素。3.2中國(guó)漢族與哈族ESCC基因組突變譜對(duì)比分析3.2.1 SNVs3.2.1.1 SNVs類型和區(qū)域(1)漢族ESCC患者SNVs類型和區(qū)域共發(fā)現(xiàn)166945個(gè)突變事件,包括158531個(gè)SNP、3831個(gè)Insertion和4583個(gè)Deletion,SNP中錯(cuò)義突變占17.89%,無義突變占0.58%,Insertion中移碼插入占9.34%,非移碼插入占6.70%;Deletion中移碼缺失占10.16%,非移碼缺失占7.15%。(2)哈族ESCC患者SNVs類型和區(qū)域共發(fā)現(xiàn)3967個(gè)突變事件,包括2959個(gè)SNP、505個(gè)Insertion和503個(gè)Deletion。SNP中錯(cuò)義突變占40.49%,無義突變占1.89%;Insertion中移碼插入占43.37%,非移碼插入占16.83%;Deletion中移碼缺失占52.49%,非移碼缺失占10.14%。3.2.1.2 ESCC顯著突變基因(1)漢族ESCC顯著突變基因共檢測(cè)出5個(gè)顯著突變基因,分別為TP53、FAM194B、MSH3、ZNF750和C19orf73;突變率分別為6.5%、6.5%、4.7%和2.8%。(2)哈族ESCC顯著突變基因共檢測(cè)出7個(gè)顯著突變基因,分別為TP53、PBRM1、SMAD4、SPDYE4、STATH、RAC1和RAC2;突變率分別為1.3%、0.8%、0.8%、0.4%、0.4%和0.4%。3.2.2漢族和哈族ESCC顯著突變基因?qū)ι嫫诘挠绊?.2.2.1漢族顯著突變基因與ESCC患者的生存分析五個(gè)突變TP53、FAM194B、MSH3、ZNF750和C19orf73均不是漢族ESCC患者生存期獨(dú)立影響因素(P均0.05)。3.2.2.2哈族顯著突變基因與ESCC患者的生存分析七個(gè)突變基因TP53、PBRM1、RAC1、SMAD4、SPDYE4、STATH和RAC2基因均不是影響哈族ESCC患者生存期的預(yù)后因素(P均0.05)。4結(jié)論(1)漢族和哈、維、回和蒙古族ESCC患者的臨床流行病學(xué)特征存在差異,哈、維、回和蒙古族ESCC患者BMIⅢ級(jí)和Ⅳ級(jí)、具有吸煙、飲酒史和HP感染陽性人數(shù)所占比例高于漢族。(2)民族差異是影響ESCC患者生存期的重要因素,哈族、維族ESCC患者生存期優(yōu)于漢族、回族和蒙古族。(3)診斷年齡越晚,ESCC患者預(yù)后越差,高年齡患ESCC可能是患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。(4)腫瘤分化程度越差,ESCC患者預(yù)后越低,腫瘤分化程度越低可能是患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。(5)深入對(duì)漢、哈、維、回和蒙古族ESCC生存期對(duì)比研究,對(duì)揭示環(huán)境與遺傳因素在食管癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后過程中的作用機(jī)制有重要指導(dǎo)意義。(6)漢族ESCC中顯著突變基因依次為TP53、FAM194B、MSH3、ZNF750和C19orf73。(7)哈族ESCC中顯著突變基因依次為TP53、PBRM1、RAC1、SMAD4、SPDYE4、STATH和RAC2。(8)TP53、FAM194B、MSH3、ZNF750和C19orf73均不是影響漢族ESCC患者生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素;TP53、PBRM1、RAC1、SMAD4、SPDYE4、STATH和RAC2均不是影響哈族ESCC患者生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.1
【圖文】：

民族對(duì)ESCC患者生存期的影響(χ2=31.8，P<0.001)

診斷年齡對(duì)漢族ESCC患者生存期的影響(χ2=102.9，P<0.001)

【參考文獻(xiàn)】

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2 王立東;劉敏;戶彥龍;張冬云;嚴(yán)琳;劉利敏;郭明;庫(kù)建偉;張偉;鮑榮興;劉忠;周福有;;食管癌超長(zhǎng)期和短期生存患者臨床病理變化對(duì)比分析[J];腫瘤防治研究;2014年03期

3 馬紅;阿仙姑·哈斯木;伊力亞爾·夏合丁;林晨;馬遇慶;;新疆地區(qū)不同民族2863例食管癌患者臨床病理資料回顧性分析[J];腫瘤防治研究;2013年09期

4 劉曉燕;陳衛(wèi)剛;鄭勇;齊翠花;趙強(qiáng);韓玉勝;竇玉勤;;新疆伊犁哈薩克族自治州10年食管癌內(nèi)鏡診斷476例[J];世界華人消化雜志;2013年10期

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本文編號(hào)：2741629