發(fā)布時間：2020-06-08 18:31

【摘要】：三陰性乳腺癌是一種高侵襲性、易復(fù)發(fā)、預(yù)后效果差的惡性腫瘤,目前對其治療方法缺乏有效性,具體發(fā)生發(fā)展機理也尚未明確。目前許多放化療及抗癌藥物通過損傷腫瘤細胞的DNA達到治療目的,但腫瘤細胞能自發(fā)激活DNA損傷修復(fù)途徑,從而對DNA損傷藥物產(chǎn)生耐藥,因此阻斷DNA修復(fù)通路成為治療乳腺癌的一個重要方法。FoxO作為轉(zhuǎn)錄因子,與腫瘤形成關(guān)系密切,但對于其調(diào)控腫瘤DNA損傷修復(fù)的機制報道不多。本文研究FoxO和表觀遺傳因子HMD相互作用進而調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機制。我們發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中敲低FoxO時,能夠明顯下調(diào)同源重組修復(fù)相關(guān)蛋白HR-X的表達。同時我們鑒定出一個與FoxO具有相互作用的組蛋白修飾酶HMD,并且發(fā)現(xiàn)敲低HMD也能夠顯著下調(diào)HR-X。如果同時敲低FoxO和HMD,HR-X的表達水平并沒有進一步下降,說明FoxO和HMD是通過同一條信號通路共同調(diào)控HR-X,但具體機制仍待進一步研究。鑒于FoxO能直接調(diào)控HR-X轉(zhuǎn)錄以及FoxO與HMD存在蛋白-蛋白相互作用,我們針對HMD/FoxO調(diào)控HR-X可能的分子機制提出以下兩種假設(shè),可能性之一:HMD對FoxO進行轉(zhuǎn)錄后修飾進而影響FoxO的轉(zhuǎn)錄活性;另一種可能是HMD通過與FoxO形成復(fù)合物,結(jié)合到HR-X的啟動子上,通過修飾組蛋白進而影響轉(zhuǎn)錄。同時我們還發(fā)現(xiàn)在敲低FoxO或HMD的情況下加入PARP抑制劑會使三陰性乳腺癌細胞更敏感。綜上所述,我們的研究初步表明:干擾FoxO和HMD共同調(diào)控的HR-X的表達,能夠增強三陰性乳腺癌細胞對PARP抑制劑的敏感度,從而更有利于三陰性乳腺癌的治療。我們的研究可能為TNBC的臨床治療提供新的分子靶點。
【圖文】：

圖１．１邋Ｆ0Ｘ0的結(jié)構(gòu)域，，引自文獻［１６］逡逑Ｆｉｇｕｒｅｌ．ｌ邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｄｉａｇｒａｍ邋ｓｈｏｗｉｎｇ邋ｔｈｅ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｄｏｍａｉｎｓ邋ｔｈａｔ邋ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ逡逑ｔｈｅｓｅ邋ＦｏｘＯ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ．逡逑

ＣＫ１、ＣＤＫ１／２等激酶磷酸化。細胞在胰島素或生長因子刺激作用下，這些激酶逡逑可以在不同的位點枺酸化ＦｏｘＯ，從而通過影響ＦｏｘＯ定位及蛋白穩(wěn)定性最終影逡逑響其轉(zhuǎn)錄活性［３（）］。圖１．２總結(jié)了邋ＦｏｘＯ家族被磷酸化的位點［３１］。逡逑ＡＫＴ／ＰＫＢ邐ＡＫＴ／ＰＫＢ邐ＡＫＴ／ＰＫＢ逡逑ＳＧＫ邐ｃＯＯ邐ＭＳＴ１邐ＣＤＫ２邐ＳＧＫ邐ＳＧＫ邐Ｃ［０邋ＤＹＲＫ１邐ＪＮＫ邐ＩＫＫｊｉ逡逑（？）邐（ｐ）邋（ｐ）邐（？）邐（Ｊ）邐（Ｊ）邐（？）邐（？）（？）邋（Ｔ）邐（ｐ）（？）邐（ｐ）逡逑ＦＫＨ邐１邋ＮＬＳ邋｜邐邋ＮＥＳ邋邐ＴＡ邐逡逑ＦＯＸＯｌ邐Ｔ２４邐Ｓ１５２－１５５，邋Ｓ１８４邐Ｓ２４９邐Ｓ２Ｓ６邐Ｓ３１９邐Ｓ３２２．Ｓ３２５邋Ｓ３２９逡逑Ｆ０Ｘ０３邐Ｔ３２邐Ｓ２０７邐Ｓ２５３邐Ｓ３１５邐Ｓ６４４逡逑Ｆ０Ｘ０４邐Ｔ２８邐Ｓ１９３邐Ｓ２Ｓ８邐Ｔ４４７，４５１逡逑Ｆ０Ｘ０６邐Ｔ２６邐Ｓ１８４逡逑圖１．邋２不同激酶磷酸化ＦｏｘＯ的位點逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．２邋Ｔｈｅ邋ｓｉｔｅ邋ｏｆ邋ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＦｏｘＯ邋ａｒｅ邋ｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｂｙ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅｓ逡逑磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋｓ）邋／蛋白激酶Ｂ信號通路（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）是細胞內(nèi)逡逑調(diào)控ＦｏｘＯ磷酸化的主要信號通路。胰島素或其它生長因子可以激活受體酪氨酸逡逑激酶（ＲＴＫ）并導(dǎo)致受體自磷酸化，然后通過募集底物蛋白ＲＡＳ并促使其發(fā)生逡逑磷酸化從而進一步激活ＰＩ３Ｋ，激活的ＰＩ３Ｋ可以磷酸化ＰＩＰ２生成ＰＩＰ３，邋ＰＩＰ３進逡逑一步激活ＰＤＫ１
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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本文編號：2703471