【摘要】：奧沙利鉑是治療結(jié)直腸癌晚期常用化療藥物,長期化療產(chǎn)生抗藥性,這是當(dāng)前有效使用該藥物的主要難題。奧沙利鉑化療抗性的機(jī)制目前尚未清楚。在這項(xiàng)研究工作中,我們通過長期逐漸增加奧沙利鉑濃度的方法選擇結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW480的抗藥株結(jié)直腸癌建立了結(jié)直腸癌化療抗性細(xì)胞株(OR-SW480)。我們發(fā)現(xiàn)OR-SW480結(jié)直腸癌mi R-29b表達(dá)下調(diào),過表達(dá)mi R-29b使得OR-SW480耐藥性降低。mi R-29進(jìn)化上高度保守,一共有四個(gè)成員,包括了mi R-29a,mi R-29b1,mi R-29b2和mi R-29c。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)mi R-29b的靶標(biāo)是SIRT1。SIRT1是NAD+依賴的脫乙酰基蛋白酶,能夠發(fā)揮預(yù)防疾病的作用。在奧沙利鉑抗藥株OR-SW480中過表達(dá)mi R-29b能減少SIRT1的表達(dá),同時(shí)增加ROS的產(chǎn)量和JNK的磷酸化,同時(shí)也會(huì)激活caspase9,7和3,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另一方面,外源表達(dá)SIRT1,ROS清除劑(NAC)以及JNK特異性抑制劑(SP600125)均能夠消除mi R-29b在奧沙利鉑抗藥株OR-SW480的作用。因此得出結(jié)論,mi R-29b能夠通過SIRT1/ROS/JNK結(jié)直腸癌信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)在結(jié)直腸癌奧沙利鉑的化療抗藥性。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.3

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