【摘要】：近年來乳腺癌的發(fā)病趨勢以及預(yù)后情況不容樂觀,醫(yī)學(xué)和科研界保持著密切的關(guān)注并努力尋找新的治療策略。放療、化療或者激素治療結(jié)合手術(shù)切除的方式是當(dāng)下治療乳腺癌的常用策略。這些治療方式的應(yīng)用在臨床中表現(xiàn)出具有延長病人生存時間的效果。但是在治療的過程中,腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象屢見不鮮。在對這些現(xiàn)象探索研究的過程中,“腫瘤干細(xì)胞”假說被科研界提出并用于解釋這種現(xiàn)象。腫瘤干細(xì)胞具有自我更新、分化兼具很強(qiáng)耐藥性的特性,這些特性使得腫瘤干細(xì)胞在治療過程中得以繼續(xù)生存并在一定時期增殖、分化而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此,如何有效的抑制或消滅腫瘤干細(xì)胞將是開發(fā)治療乳腺癌的新策略的目標(biāo)。鑒于在研究中許多信號通路調(diào)控著腫瘤干細(xì)胞的分化、增殖等生命過程,因此靶向這些信號通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子成為更好的治療腫瘤的一個研究方向。其中Notch信號通路的抑制劑已被用于臨床試驗。但是臨床結(jié)果顯示這些抑制劑效果未達(dá)到預(yù)期。為探究其原因并解決這一問題,我們做了以下研究,研究內(nèi)容主要分為以下兩個部分:1、大部分研究認(rèn)為Notch信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到癌基因的作用,特別是強(qiáng)調(diào)了 Notch1和Notch2在這一過程中的作用。因此,一些Notch信號通路的廣譜抑制劑例如GSI(Gamma Secretase Inhibitor)已被用于臨床試驗,但是臨床效果不佳,而其原因也沒有被明確闡明。在實驗中,我們發(fā)現(xiàn)GSI(MK-0752和RO4929097)處理Notch3高表達(dá)乳腺癌的過程中,雖然抑制劑減緩了乳腺癌細(xì)胞的增殖速率,但是卻在這一過程中使得乳腺腫瘤干細(xì)胞得到大量的富集。同時我們發(fā)現(xiàn)在用藥過程中,MK-0752通過抑制Notch3-Hey2信號通路上調(diào)IL6的表達(dá)量。Notch3高表達(dá)的乳腺癌中,HIF1α直接結(jié)合到Notch3的啟動子區(qū)域促進(jìn)Notch3的表達(dá),進(jìn)而通過下調(diào)IL6而下調(diào)乳腺腫瘤干細(xì)胞。因此,我們利用PDX(Patient-derived tumor xenograft)和人源細(xì)胞異體成瘤實驗證實采用MK-0752和IL6受體阻斷劑(Tocilizumab)聯(lián)合用藥的方式不僅抑制腫瘤的生長而且有效下調(diào)乳腺腫腫瘤干細(xì)胞,因此在治療Notch3高表達(dá)的乳腺癌中,采用GSI和IL6受體阻斷劑聯(lián)合用藥的方式將是一種更好的治療策略。2、在乳腺癌中,ALDH(Acetaldehyde dehydrogenase)和 CD24-CD44+常被用作是乳腺腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物。這些標(biāo)記物的使用使腫腫瘤干細(xì)胞被有效的富集,但是在這些標(biāo)記物所標(biāo)記的細(xì)胞中有許多并不是腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞僅僅是腫瘤中一小部分細(xì)胞,但是在三陰性乳腺癌中,CD24-CD44+的群體所占比例非常高,因此在三陰性乳腺癌中CD24-CD44+的作用被極大的削弱。為更加精確的靶向乳腺腫瘤干細(xì)胞,我們需要找到更加精確的乳腺腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物。在該研究中,通過體內(nèi)成瘤實驗我們發(fā)現(xiàn)標(biāo)記為Notch4+CD24-CD44+的腫瘤細(xì)胞的致瘤能力最強(qiáng),因此Notch4+CD24-CD44+可以作為一個更加精確的三陰性乳腺腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物。目前,進(jìn)一步的機(jī)制探索仍在進(jìn)行中。
【圖文】：

腫瘤干細(xì)胞包括乳腺腫瘤干細(xì)胞在體內(nèi)的生命進(jìn)程中受到腫瘤微環(huán)境的多逡逑種因素的調(diào)控。其中對腫瘤干細(xì)胞有調(diào)控作用的細(xì)胞包括脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干逡逑細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞以及免疫細(xì)胞（圖１．２）等，這些細(xì)胞通過細(xì)胞因子逡逑途徑或者信號通路途徑進(jìn)行調(diào)控腫瘤干細(xì)胞［２８］。乳腺癌中，腫瘤相關(guān)成纖維逡逑細(xì)胞通過分泌ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ調(diào)控乳腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移以及上皮樣向間充質(zhì)樣的轉(zhuǎn)逡逑化。而利用小分子抑制劑抑制ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ后，能夠抑制乳腺癌在小鼠體內(nèi)向肺逡逑部轉(zhuǎn)移［２９］。腫瘤的發(fā)生需要逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，發(fā)生腫瘤后，腫瘤與其他逡逑細(xì)胞作用，進(jìn)而改變正常的免疫系統(tǒng)以適合腫瘤的生長與發(fā)展［３Ｃ），３１］。腫瘤相逡逑關(guān)巨噬細(xì)胞（ＴＡＭ）通過與腫瘤干細(xì)胞相互作用為腫瘤干細(xì)胞提供合適的生長逡逑７逡逑

邐１邋ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ逡逑ｐ５３邋Ｚ逡逑圖１．１正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中的糖代謝過程＾逡逑１．１．３．２腫瘤微環(huán)境對乳腺腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控逡逑腫瘤干細(xì)胞包括乳腺腫瘤干細(xì)胞在體內(nèi)的生命進(jìn)程中受到腫瘤微環(huán)境的多逡逑種因素的調(diào)控。其中對腫瘤干細(xì)胞有調(diào)控作用的細(xì)胞包括脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干逡逑細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞以及免疫細(xì)胞（圖１．２）等，這些細(xì)胞通過細(xì)胞因子逡逑途徑或者信號通路途徑進(jìn)行調(diào)控腫瘤干細(xì)胞［２８］。乳腺癌中，腫瘤相關(guān)成纖維逡逑細(xì)胞通過分泌ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ調(diào)控乳腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移以及上皮樣向間充質(zhì)樣的轉(zhuǎn)逡逑化。而利用小分子抑制劑抑制ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ后，能夠抑制乳腺癌在小鼠體內(nèi)向肺逡逑部轉(zhuǎn)移［２９］。腫瘤的發(fā)生需要逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，發(fā)生腫瘤后，腫瘤與其他逡逑細(xì)胞作用，進(jìn)而改變正常的免疫系統(tǒng)以適合腫瘤的生長與發(fā)展［３Ｃ），，３１］。腫瘤相逡逑關(guān)巨噬細(xì)胞（ＴＡＭ）通過與腫瘤干細(xì)胞相互作用為腫瘤干細(xì)胞提供合適的生長逡逑７逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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