【摘要】：目的:腸癌的死亡率較高,在全球范圍內(nèi),腸癌是腫瘤致死的三個(gè)主要原因之一。盡管在治療腸癌方面已經(jīng)取得了一定進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)了一些治療腸癌的抗體類(lèi)/小分子類(lèi)的藥物,然而臨床標(biāo)準(zhǔn)治療仍然依靠手術(shù)切除及術(shù)后放化療。不僅如此,腸癌病人經(jīng)常在綜合治療數(shù)年后,原發(fā)部位的腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā),并且并發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。由于手術(shù)切除并放化療治療后的腸癌細(xì)胞經(jīng)常處于休眠狀態(tài),臨床檢測(cè)不到,因而,病人經(jīng)常表現(xiàn)為無(wú)癥狀,以至于常常被忽視。這種休眠的腸癌細(xì)胞被認(rèn)為是腸癌干細(xì)胞。腸癌干細(xì)胞即是指那些對(duì)放化療抵抗,主要導(dǎo)致腸癌復(fù)發(fā)的一群腸癌細(xì)胞。人BM-MSCs細(xì)胞,即人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,是腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的主要細(xì)胞成分之一,因其本身即具有干細(xì)胞的特點(diǎn),又是腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞成分,使得其在腫瘤細(xì)胞侵襲,轉(zhuǎn)移,增殖等方面的研究備受關(guān)注。BM-MSCs細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用可以通過(guò)很多方式�？梢栽谀[瘤微環(huán)境中,通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子影響腫瘤微環(huán)境,也能夠通過(guò)直接的與鄰近的腫瘤細(xì)胞接觸影響腫瘤細(xì)胞,因此,影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。不僅如此,已經(jīng)有研究顯示MSC細(xì)胞能夠利用專(zhuān)署的運(yùn)輸系統(tǒng)——exosomes。Exosomes或稱(chēng)為外泌體,是一種直徑約50-100nm的分泌囊泡,其來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)的囊泡系統(tǒng),能夠被一些類(lèi)型的細(xì)胞釋放到細(xì)胞外的環(huán)境中。最新報(bào)道顯示,exosomes也含有mRNA和microRNA,它們也能夠被運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞,在靶細(xì)胞它們能夠被翻譯或者介導(dǎo)RNA的沉默。因而exosomes的囊泡可能是作為潛在的細(xì)胞間運(yùn)輸工具發(fā)揮著傳遞細(xì)胞間的信息傳遞及基因運(yùn)輸?shù)墓δ?也在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。本研究旨在探討人腸癌微環(huán)境中細(xì)胞成分之一的BM-MSCs是如何調(diào)控腸癌CSCs及影響腸癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的進(jìn)程。研究方法:1、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腸癌細(xì)胞的影響:(1)流式細(xì)胞術(shù)活細(xì)胞分選人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;(2)免疫熒光檢測(cè)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的E-cadherin,N-cadherin,Vimentin,alpha-SMA的表達(dá)情況;(3)人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞與腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480分別共培養(yǎng),觀察在體外的兩種細(xì)胞相互作用,觀察腸癌細(xì)胞形態(tài)變化;(4)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)共培養(yǎng)后CD133-APC和Lgr5-PE在此三種細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況;(5)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PI染色,觀察三種細(xì)胞共培養(yǎng)后細(xì)胞周期的變化。2、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基對(duì)腸癌細(xì)胞的影響:(1)培養(yǎng)人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基加入腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480分別共培養(yǎng),觀察在體外條件培養(yǎng)基對(duì)三種細(xì)胞的作用;(2)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)共培養(yǎng)后CD133-APC和Lgr5-PE在此三種細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況;(3)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PI染色,分析三種細(xì)胞共培養(yǎng)后細(xì)胞周期的變化;(4)相差顯微鏡觀察條件培養(yǎng)基對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞形態(tài)變化的影響。3、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的exosomes對(duì)腸癌細(xì)胞的影響:(1)人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基超速離心分離exosomes加入腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480分別培養(yǎng),觀察在體外人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的exosomes對(duì)三種細(xì)胞的影響;(2)免疫電鏡檢測(cè)分離的exosomes的標(biāo)志物CD81,CD63及Rab5A。(3)、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)加入exosomes培養(yǎng)后CD133-APC和Lgr5-PE在此三種細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況;(4)、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PI染色,分析三種細(xì)胞加入exosomes后細(xì)胞周期的變化;(5)、相差顯微鏡觀察加入exosomes后結(jié)腸癌細(xì)胞形態(tài)的變化;(6)、Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)加入exosomes后結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲能力的改變。4、exosomal microRNA-3120-5p對(duì)腸癌細(xì)胞的影響:(1)、分離exosomes進(jìn)行芯片分析,比較與BM-MSCs共培養(yǎng)之后三種腸癌細(xì)胞的exosomes含有的microRNA的變化。生物信息學(xué)分析選定幾個(gè)microRNA;(2)、分別轉(zhuǎn)染microRNA進(jìn)入腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480,觀察幾個(gè)microRNA對(duì)三種細(xì)胞形態(tài)的影響;(3)、相差顯微鏡觀察轉(zhuǎn)染microRNA后結(jié)腸癌細(xì)胞形態(tài)的變化;(4)、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)轉(zhuǎn)染microRNA后CD133-APC和Lgr5-PE在此三種細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況;(5)、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PI染色,分析三種細(xì)胞轉(zhuǎn)染microRNA后細(xì)胞周期的變化;(6)、Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)染microRNA后結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲能力的改變。5、microRNA-3120-5p通過(guò)下調(diào)靶基因影響腸癌干細(xì)胞的干性:(1)、microRNA靶基因芯片分析可下調(diào)的靶基因。生物信息學(xué)分析選定幾個(gè)靶基因;(2)、分別合成含有幾個(gè)靶基因的3’UTR序列的質(zhì)粒,轉(zhuǎn)染進(jìn)入穩(wěn)定表達(dá)microRNA-3120-5p的腸癌細(xì)胞系,TK質(zhì)粒作為內(nèi)參,確定microRNA的的靶基因;(3)、相差顯微鏡觀察下調(diào)靶基因,siRNA轉(zhuǎn)染后結(jié)腸癌細(xì)胞形態(tài)的變化;(4)、Real time PCR檢測(cè)轉(zhuǎn)染靶基因的shRNA和過(guò)表達(dá)后,相關(guān)的腫瘤干細(xì)胞基因在腸癌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)情況;(5)、克隆形成實(shí)驗(yàn)及侵襲試驗(yàn)檢測(cè)腸癌細(xì)胞的克隆形成及侵襲能力。6、腸癌CSCs的組織定位及與侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系:(1)、免疫熒光檢測(cè)CD133與alpha-SMA在腸癌組織中的表達(dá),確定腸癌CSCs的組織定位;(2)、免疫熒光檢測(cè)80例臨床樣本中,腸癌CSCs的標(biāo)志物CD133與Lgr5雙陽(yáng)性的細(xì)胞的表達(dá);(3)、分析CD133與Lgr5雙陽(yáng)性的腸癌CSCs與臨床病歷中病人結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌的相關(guān)性。結(jié)果:1、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠維持腸癌CSCs的表型并促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移:(1)、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠表達(dá)N-cadherin,不表達(dá)E-cadherin和Vimentin,表達(dá)alpha-SMA;(2)、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞與腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480分別共培養(yǎng),均能夠形成明顯的克隆球;(3)、共培養(yǎng)后腸癌CSCs表達(dá)的CD133和Lgr5的表達(dá)明顯升高;(4)、共培養(yǎng)后三種腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期均明顯下調(diào);(5)、三種細(xì)胞共培養(yǎng)后,侵襲能力明顯提高;(6)、三種細(xì)胞共培養(yǎng)后,細(xì)胞增殖能力明顯降低。2、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基能夠維持腸癌CSCs的表型并促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移:(1)、應(yīng)用培養(yǎng)人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基培養(yǎng)腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480,均能夠分別形成明顯的克隆球;(2)、條件培養(yǎng)基處理后腸癌細(xì)胞表達(dá)的CD133和Lgr5的表達(dá)明顯升高;(3)、條件培養(yǎng)基處理后,三種腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期均明顯下調(diào);(4)、條件培養(yǎng)基處理后,腸癌細(xì)胞的侵襲能力明顯提高;(5)、條件培養(yǎng)基處理后,腸癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力明顯降低。3、人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的exosomes能夠促進(jìn)腸癌CSCs的表型及侵襲轉(zhuǎn)移:(1)、應(yīng)用人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞exosomes處理腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480,均能夠分別形成明顯的克隆球:(2)、exosomes處理后腸癌細(xì)胞表達(dá)的CD133和Lgr5的表達(dá)明顯升高;(3)、exosomes處理后,三種腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期均明顯下調(diào);(4)、exosomes處理后,腸癌細(xì)胞的侵襲能力明顯提高;(5)、exosomes處理后,腸癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力明顯降低;(6)、exosomes處理后,MTT實(shí)驗(yàn)顯示腸癌細(xì)胞明顯耐藥;(7)、去除exosomes后的條件培養(yǎng)基,不能促進(jìn)腸癌細(xì)胞CD133和Lgr5的表達(dá)升高,也不能促進(jìn)其Transwell實(shí)驗(yàn)通過(guò)的細(xì)胞數(shù)增加;(8)、裸鼠原位模型驗(yàn)證細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果。4、Exosomal microRNA-3120-5p能夠促進(jìn)腸癌CSCs的表型及侵襲轉(zhuǎn)移:(1)、應(yīng)用microRNA的芯片分析來(lái)源于BM-MSCs、腸癌細(xì)胞、共培養(yǎng)之后的上清中的exosomes,結(jié)果發(fā)現(xiàn)microRNA若干,這些microRNA在腸癌細(xì)胞exosomes中低表達(dá)的,而共培養(yǎng)之后會(huì)明顯高表達(dá)。我們將它們上調(diào)的多少,進(jìn)行生物信息學(xué)分析,分析結(jié)果歸納后,根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和已知的文獻(xiàn)選擇幾個(gè)microRNA進(jìn)行real time PCR系統(tǒng)的分析;(2)、經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的分析,合成轉(zhuǎn)染microRNA-3120-5p,轉(zhuǎn)染腸癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后microRNA-3120-5p能夠使腸癌細(xì)胞系HCT-116、HT-29、SW-480,均能夠分別形成明顯的克隆球;(3)、microRNA-3120-5p能夠促進(jìn)腸癌細(xì)胞表達(dá)的CD133和Lgr5的表達(dá);(4)、microRNA-3120-5p轉(zhuǎn)染后,三種腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期均明顯下調(diào);(5)、microRNA-3120-5p轉(zhuǎn)染后,腸癌細(xì)胞的侵襲能力明顯提高。5、microRNA-3120-5p通過(guò)下調(diào)Axin2促進(jìn)腸癌CSCs的表型及侵襲轉(zhuǎn)移:我們應(yīng)用microRNA的靶基因預(yù)測(cè)軟件分析發(fā)現(xiàn)microRNA-3120-5p的若干靶基因,結(jié)合文獻(xiàn)資料,選定Axin2為在腸癌細(xì)胞中主要發(fā)揮作用的靶基因。下調(diào)Axin2的表達(dá)分析腸癌干細(xì)胞干性及侵襲轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示與microRNA-3120-5p上調(diào)結(jié)果一致。6、腸癌CSCs主要定位于腫瘤間質(zhì),并且促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移:(1)、免疫熒光結(jié)果顯示,CD133與alpha-SMA細(xì)胞表達(dá)位子接近,但不共同表達(dá),即沒(méi)有共定位;(2)、在腸癌組織中,通過(guò)免疫熒光顯示CD133和lgr5共同表達(dá)陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)與腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。結(jié)論:1、人BM-MSCs能夠維持腸癌CSCs干性,促進(jìn)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。2、BM-MSCs通過(guò)exosomes影響腸癌CSCs的干性及侵襲轉(zhuǎn)移。3、Exosomes來(lái)源的microRNA-3120-5p在影響腸癌CSCs的干性方面發(fā)揮了重要的作用。4、腸癌干細(xì)胞主要定位于腫瘤間質(zhì)與腫瘤來(lái)源的MSC比鄰,其含量越多導(dǎo)致腸癌病人遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的情況越大,預(yù)后不良的發(fā)生幾率也就越大。
【圖文】：

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文3 結(jié)果3.1 人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞分離及檢測(cè)利用流式細(xì)胞術(shù)活細(xì)胞分選人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（圖 1.1）待細(xì)胞長(zhǎng)至 90%左右傳代�？梢�(jiàn)細(xì)胞傳至第六代與第 代在細(xì)胞陽(yáng)性 marker（CD44，CD105，CD90，，CD73）及陰性 marker（CD34，CD11b，CD19，CD45，HLA-DR）表達(dá)水平，無(wú)明顯差別。即，它仍具備較好的干細(xì)胞性。

圖 1.2 人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 E-cadherin，N-cadherin，Vimentin，alpha-SMA 的表達(dá)。3.2 人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠促進(jìn)腸癌 CSCs 的干性將人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞與三種腸癌細(xì)胞 HCT-116，HT-29 和 SW-480 共培養(yǎng)，比例為 1：1，人 BM-MSCs 培養(yǎng)于上層，而腸癌細(xì)胞接種于下層，培養(yǎng) 15天后，可見(jiàn)下層的腸癌細(xì)胞能夠促進(jìn)腸癌 CSCs 的克隆球形成，對(duì)照組的腸癌細(xì)胞密度再大也不會(huì)形成克隆球樣結(jié)構(gòu)。同樣的，將人骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的條件培養(yǎng)基，即，培養(yǎng)人 BM-MSCs 細(xì)胞 1~2 天之間的培養(yǎng)基，處理腸癌細(xì)胞，每三天換 次液。15 天后，可見(jiàn)人 BM-MSCs 細(xì)胞的條件基也能夠促進(jìn)腸癌 CSCs 的克隆球形成（圖 1.3）。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R735.3

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2 方興保;中期因子誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)化療耐藥機(jī)制及其臨床意義的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2013年

3 黃建棟;自然殺傷細(xì)胞聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)腸癌細(xì)胞體外作用的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2012年

4 別雅琴;循環(huán)腸癌細(xì)胞CXCR1/2檢測(cè)及其臨床意義研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2017年

5 嚴(yán)清青;FHL2參與調(diào)節(jié)KLF8促進(jìn)結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王琦苑;莪黃抗癌方對(duì)直腸癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖北中醫(yī)學(xué)院;2009年

7 王輝;B7-H4分子在腸癌細(xì)胞和間質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表達(dá)的臨床意義和作用研究[D];蘇州大學(xué);2012年

8 韓娜;抑制PAR4表達(dá)對(duì)腸癌細(xì)胞SW620惡性表型的影響[D];浙江大學(xué);2011年

9 童瑩慧;CADPE抗腫瘤藥效及其對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的作用機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2011年

10 王繼榮;11β-HSD1基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)性研究11β-HSD在人腸癌細(xì)胞及組織中的表達(dá)及意義[D];南京醫(yī)科大學(xué);2007年

本文編號(hào)：2655877