【摘要】：研究背景慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺,chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺癌是呼吸系統(tǒng)的常見的兩大類慢性疾病,慢阻肺最為常見,而肺癌死亡率最高。多年來,慢阻肺患者發(fā)生肺癌被歸咎于它們的共同致病因素一一吸煙。然而,多項研究資料顯示,除了共同暴露因素——吸煙,慢阻肺與肺癌之間可能還存在其它重要的關聯(lián)機制。究竟這兩大類疾病之間存在怎樣的關聯(lián)規(guī)律?這些關聯(lián)規(guī)律對慢阻肺和肺癌的發(fā)生及發(fā)展、治療和預后等方面可能有怎樣的提示和啟發(fā)?迄今,對于這些問題的研究探討遠不能滿足理論和臨床實踐的需要。我們的研究試圖回答上述問題。本研究分為兩個部分。第一部分慢阻肺與肺癌發(fā)生風險關聯(lián)的研究研究目的:在大樣本中驗證慢阻肺與肺癌發(fā)生風險的關系,探討慢阻肺表型與不同組織類型肺癌發(fā)生風險的關聯(lián)規(guī)律。研究方法:采用病例對照研究。研究對象來自于2004年3月至2015年12月間在山東大學齊魯醫(yī)院行肺功能篩查的住院患者。病例組為首次病理診斷的肺癌患者,對照組為非肺癌患者。收集入組者的人口學資料和肺功能、組織病理學與胸部CT等臨床資料。慢阻肺的診斷和分級根據GOLD2005-2015標準;通過計算機定量測量慢阻肺患者肺功能氣道塌陷角(Angle of collapse,AC),對慢阻肺進行表型劃分;依據WHO(2015版)肺部腫瘤組織學分類標準對肺癌進行組織學分類。采用t檢驗、卡方檢驗和多元Logistic回歸等統(tǒng)計方法進行分析,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果:1、共納入研究對象4606例,其中病例組(肺癌組)2283例,對照組(非肺癌組)2323例;兩組間性別、年齡和吸煙史均無統(tǒng)計學差異。肺癌組中腺癌1120例(49.1%)、鱗癌792例(34.7%)、小細胞癌152例(6.6%)、大細胞神經內分泌癌20例(0.9%)、大細胞癌58例(2.5%)、腺鱗癌46例(2.0%)、類癌20例(0.9%)、其他類型肺癌14例(0.6%)和未分型肺癌61例(2.7%);92.8%(2018例)為早期肺癌(IA-IIB期)患者。2、肺癌組患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC均顯著低于非肺癌組(P均0.001);肺癌組和和非肺癌組患者合并慢阻肺的比例分別為32.8%(784例)和16.0%(371例),肺癌組顯著高于非肺癌組(P0.001)。肺癌組和非肺癌組中慢阻肺患者的AC無顯著差異(148.8°±10.2°VS 148.3°±8.8°,P= 0.507),肺癌組和非肺癌組中氣腫優(yōu)勢型慢阻肺(AC≤ 137°)所占的比例分別為11%和7.5%,統(tǒng)計學差異不顯著。3、慢阻肺與肺癌發(fā)生風險的關聯(lián)分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史和BMI后,慢阻肺能夠增加2.88倍的肺癌的發(fā)生風險(OR 2.88;95%CI 2.48-3.34),且隨著慢阻肺嚴重程度的增高,肺癌發(fā)生風險亦顯著增加(OR=2.24;95%CI 1.99-2.51)。各亞組(吸煙組、非吸煙組、男性組和女性組)慢阻肺患者肺癌的發(fā)病風險也均顯著增加(ORs=2.30-3.00)。此外,多因素分析顯示,女性人群發(fā)生肺癌的風險是男性的1.32倍(P0.001)。4、慢阻肺與不同組織類型肺癌發(fā)生風險的關聯(lián)分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史和BMI后,與非慢阻肺患者相比,慢阻肺患者發(fā)生各組織類型的肺癌風險顯著增加2-5倍,其中小細胞癌、大細胞神經內分泌癌和鱗癌的發(fā)生風險增高尤為顯著(OR=5.14,OR=4.35,OR=3.51;P均0.001);此外慢阻肺患者發(fā)生神經內分泌癌的風險增加 4.28倍(OR=4.28;P0.001)。5、不同表型慢阻肺與各組織類型肺癌發(fā)生風險的關聯(lián)分析顯示:校正年齡、性別、BMI和吸煙史后,與非慢阻肺患者相比,氣腫優(yōu)勢型和非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺患者發(fā)生肺癌的風險均顯著增加(OR 4.44;95%CI 2.86-6.91 VS OR 2.82;95%CI 2.40-3.31);與非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺患者相比,氣腫優(yōu)勢型慢阻肺患者發(fā)生小細胞癌和鱗癌的風險更高(OR=3.74,OR=1.72;P均0.05),而發(fā)生其他類型肺癌的風險無顯著差異。結論:1、慢阻肺能夠獨立增加肺癌的發(fā)生風險。2、慢阻肺患者發(fā)生各種組織類型肺癌的風險均顯著增高。3、氣腫優(yōu)勢型和非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺均增加肺癌發(fā)生風險,其中合并氣腫優(yōu)勢型的慢阻肺患者發(fā)生小細胞肺癌和鱗癌的風險更高。第二部分:慢阻肺對肺癌預后影響的研究研究目的:研究慢阻肺對肺癌預后的影響,探討不同表型慢阻肺與各組織類型肺癌預后的關聯(lián)。研究方法:采用回顧性隊列研究。研究對象來自于2004年3月至2015年12月間在山東大學齊魯醫(yī)院行肺功能篩查的首次病理診斷的肺癌患者。收集入組者的人口學資料和肺功能、組織病理學與胸部CT等臨床資料,隨訪肺癌患者的生存狀態(tài)。采用Kaplan-Meier法和Log-rank法生進行生存分析與比較。應用Cox回歸模型評價慢阻肺、慢阻肺分級、慢阻肺表型、年齡、性別、BMI、吸煙史和肺癌治療方式等因素對肺癌及其各組織類型預后(總體生存率)的影響。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果:1、共納入肺癌患者2222例,平均年齡為60.2±9.5歲,75.2%為男性,53.4%為吸煙者(包括既往吸煙吸)。包括:腺癌1120例(50.4%)、鱗癌792例(35.6%)、小細胞癌152例(6.8%)、大細胞癌58例(2.6%)、大細胞神經內分泌癌20例(0.9%)、腺鱗癌46例(2.1%)、類癌20例(0.9%)和其他類型肺癌14例(0.6%)。80.1%的肺癌患者接受手術治療。2、肺癌患者有724例(32.6%)合并慢阻肺。其中氣腫優(yōu)勢型(AC=128.6±7.0°)75 例,非氣腫優(yōu)勢型(AC=151.2±7.2°)581 例,兩表型組間年齡、性別、BMI和吸煙史無統(tǒng)計學差異。3、2112例患者(92.2%)完成隨訪,平均隨訪時間為49.9月,肺癌患者3年和5年生存率分別為79.4%和73.5%;其中大細胞癌和大細胞神經內分泌癌預后最差,其次是鱗癌、小細胞癌和腺鱗癌,腺癌、類癌和其他類型肺癌預后相對最好;合并慢阻肺肺的癌患者3年和5年生存率分別為75.2%和68.6%,不合并慢阻肺的肺癌患者3年和5年生存率分別為81.5%和76.0%,合并慢阻肺的肺癌患者預后顯著差(P0.001)。4、慢阻肺、慢阻肺嚴重程度和慢阻肺表型對肺癌預后的影響分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史、BMI和治療方式(手術治療)后,合并慢阻肺,尤其氣腫優(yōu)勢型慢阻肺的肺癌患者總體生存率顯著降低(HR 1.28,95%CI,1.05-1.57;HR 1.84,95%CI,1.21-2.80),并且隨著慢阻肺嚴重程度的增高,肺癌患者的總體生存率顯著降低(HR 1.23,95%CI 1.08-1.39);而非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺對肺癌預后無顯著影響(HR 1.14,95%CI 0.91-1.43);此外,校正相關因素后,高BMI和接受手術治療的肺癌患者總體生存率顯著高(HR 0.96,95%CI,0.94-0.99;HR 0.46,95%CI,0.37-0.56)。5、對比慢阻肺嚴重程度分級與慢阻肺表型對肺癌預后的影響顯示:與不合并慢阻肺的肺癌患者相比,合并中度和重度氣腫優(yōu)勢型慢阻肺的肺癌患者總體生存率顯著降低(HR 1.96,95%CI 1.12-3.46;HR2.37,95%CI 1.04-5.40);而無論是合并輕度還是中、重度非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺對肺癌的總體生存率均無顯著影響。6、慢阻肺表型對各組織類型肺癌預后影響的分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史、BMI和手術治療史后,與不合并慢阻肺相比,合并氣腫優(yōu)勢型慢阻肺的鱗癌患者總體生存率顯著降低(HR 2.53,95%CI 1.49-4.30),合并非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺對鱗癌預后無顯著影響(HR 1.08,95%CI 0.78-1.52);然而,慢阻肺表型與腺癌、小細胞癌、大細胞神經內分泌癌及其他組織學亞型的預后均無顯著的影響。此外,校正相關因素后,接受手術治療的鱗癌和腺癌總體生存率仍顯著增高(HR 0.43,95%CI 0.32-0.59;HR 0.42,95%CI 0.30-0.60)。結論:1、慢阻肺能夠顯著降低肺癌的總體生存率。2、與慢阻肺嚴重程度相比,慢阻肺表型對肺癌預后的影響更值得關注。3、氣腫優(yōu)勢型慢阻肺能夠顯著增加鱗癌而非其他任何類型肺癌的總體死亡風險;非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺對各組織類型肺癌的預后均無顯著影響。
【圖文】：

Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）邐Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）逡逑圖１－２氣腫優(yōu)勢型和非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺的氣道塌陷角（ＡＣ）逡逑注：Ａ：氣腫優(yōu)勢型慢阻肺，Ｂ：非氣腫優(yōu)勢逡逑型慢阻肺，ＦＥＶ�。ィ剑矗矗担ィ粒茫剑保矗梗撸�°。逡逑１７逡逑

氣道塌陷邐氣道阻塞逡逑圖１－１氣道塌陷和氣道阻塞ＭＥＦＶ曲線模式圖逡逑（摘自朱蕾，臨床肺功能．第２版．人民衛(wèi)生出版社，２０１４）逡逑０邐１邐２邐３邐４邐０邐０邋５邐１邐１．５邐２邋２邋５邋３逡逑Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）邐Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）逡逑圖１－２氣腫優(yōu)勢型和非氣腫優(yōu)勢型慢阻肺的氣道塌陷角（ＡＣ）逡逑注：Ａ：氣腫優(yōu)勢型慢阻肺，Ｂ：非氣腫優(yōu)勢逡逑型慢阻肺，，ＦＥＶ！％＝４４．５％，ＡＣ＝１４９＿７°。逡逑１７逡逑
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2;R563.9

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本文編號：2652187