【摘要】：研究背景慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺,chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺癌是呼吸系統(tǒng)的常見的兩大類慢性疾病,慢阻肺最為常見,而肺癌死亡率最高。多年來,慢阻肺患者發(fā)生肺癌被歸咎于它們的共同致病因素一一吸煙。然而,多項(xiàng)研究資料顯示,除了共同暴露因素——吸煙,慢阻肺與肺癌之間可能還存在其它重要的關(guān)聯(lián)機(jī)制。究竟這兩大類疾病之間存在怎樣的關(guān)聯(lián)規(guī)律?這些關(guān)聯(lián)規(guī)律對(duì)慢阻肺和肺癌的發(fā)生及發(fā)展、治療和預(yù)后等方面可能有怎樣的提示和啟發(fā)?迄今,對(duì)于這些問題的研究探討遠(yuǎn)不能滿足理論和臨床實(shí)踐的需要。我們的研究試圖回答上述問題。本研究分為兩個(gè)部分。第一部分慢阻肺與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的研究研究目的:在大樣本中驗(yàn)證慢阻肺與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,探討慢阻肺表型與不同組織類型肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)規(guī)律。研究方法:采用病例對(duì)照研究。研究對(duì)象來自于2004年3月至2015年12月間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院行肺功能篩查的住院患者。病例組為首次病理診斷的肺癌患者,對(duì)照組為非肺癌患者。收集入組者的人口學(xué)資料和肺功能、組織病理學(xué)與胸部CT等臨床資料。慢阻肺的診斷和分級(jí)根據(jù)GOLD2005-2015標(biāo)準(zhǔn);通過計(jì)算機(jī)定量測(cè)量慢阻肺患者肺功能氣道塌陷角(Angle of collapse,AC),對(duì)慢阻肺進(jìn)行表型劃分;依據(jù)WHO(2015版)肺部腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肺癌進(jìn)行組織學(xué)分類。采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)和多元Logistic回歸等統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析,以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1、共納入研究對(duì)象4606例,其中病例組(肺癌組)2283例,對(duì)照組(非肺癌組)2323例;兩組間性別、年齡和吸煙史均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肺癌組中腺癌1120例(49.1%)、鱗癌792例(34.7%)、小細(xì)胞癌152例(6.6%)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌20例(0.9%)、大細(xì)胞癌58例(2.5%)、腺鱗癌46例(2.0%)、類癌20例(0.9%)、其他類型肺癌14例(0.6%)和未分型肺癌61例(2.7%);92.8%(2018例)為早期肺癌(IA-IIB期)患者。2、肺癌組患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC均顯著低于非肺癌組(P均0.001);肺癌組和和非肺癌組患者合并慢阻肺的比例分別為32.8%(784例)和16.0%(371例),肺癌組顯著高于非肺癌組(P0.001)。肺癌組和非肺癌組中慢阻肺患者的AC無顯著差異(148.8°±10.2°VS 148.3°±8.8°,P= 0.507),肺癌組和非肺癌組中氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺(AC≤ 137°)所占的比例分別為11%和7.5%,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著。3、慢阻肺與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史和BMI后,慢阻肺能夠增加2.88倍的肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR 2.88;95%CI 2.48-3.34),且隨著慢阻肺嚴(yán)重程度的增高,肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加(OR=2.24;95%CI 1.99-2.51)。各亞組(吸煙組、非吸煙組、男性組和女性組)慢阻肺患者肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也均顯著增加(ORs=2.30-3.00)。此外,多因素分析顯示,女性人群發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.32倍(P0.001)。4、慢阻肺與不同組織類型肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史和BMI后,與非慢阻肺患者相比,慢阻肺患者發(fā)生各組織類型的肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加2-5倍,其中小細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和鱗癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高尤為顯著(OR=5.14,OR=4.35,OR=3.51;P均0.001);此外慢阻肺患者發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 4.28倍(OR=4.28;P0.001)。5、不同表型慢阻肺與各組織類型肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析顯示:校正年齡、性別、BMI和吸煙史后,與非慢阻肺患者相比,氣腫優(yōu)勢(shì)型和非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加(OR 4.44;95%CI 2.86-6.91 VS OR 2.82;95%CI 2.40-3.31);與非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺患者相比,氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺患者發(fā)生小細(xì)胞癌和鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=3.74,OR=1.72;P均0.05),而發(fā)生其他類型肺癌的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。結(jié)論:1、慢阻肺能夠獨(dú)立增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2、慢阻肺患者發(fā)生各種組織類型肺癌的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高。3、氣腫優(yōu)勢(shì)型和非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺均增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其中合并氣腫優(yōu)勢(shì)型的慢阻肺患者發(fā)生小細(xì)胞肺癌和鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。第二部分:慢阻肺對(duì)肺癌預(yù)后影響的研究研究目的:研究慢阻肺對(duì)肺癌預(yù)后的影響,探討不同表型慢阻肺與各組織類型肺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)。研究方法:采用回顧性隊(duì)列研究。研究對(duì)象來自于2004年3月至2015年12月間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院行肺功能篩查的首次病理診斷的肺癌患者。收集入組者的人口學(xué)資料和肺功能、組織病理學(xué)與胸部CT等臨床資料,隨訪肺癌患者的生存狀態(tài)。采用Kaplan-Meier法和Log-rank法生進(jìn)行生存分析與比較。應(yīng)用Cox回歸模型評(píng)價(jià)慢阻肺、慢阻肺分級(jí)、慢阻肺表型、年齡、性別、BMI、吸煙史和肺癌治療方式等因素對(duì)肺癌及其各組織類型預(yù)后(總體生存率)的影響。以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1、共納入肺癌患者2222例,平均年齡為60.2±9.5歲,75.2%為男性,53.4%為吸煙者(包括既往吸煙吸)。包括:腺癌1120例(50.4%)、鱗癌792例(35.6%)、小細(xì)胞癌152例(6.8%)、大細(xì)胞癌58例(2.6%)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌20例(0.9%)、腺鱗癌46例(2.1%)、類癌20例(0.9%)和其他類型肺癌14例(0.6%)。80.1%的肺癌患者接受手術(shù)治療。2、肺癌患者有724例(32.6%)合并慢阻肺。其中氣腫優(yōu)勢(shì)型(AC=128.6±7.0°)75 例,非氣腫優(yōu)勢(shì)型(AC=151.2±7.2°)581 例,兩表型組間年齡、性別、BMI和吸煙史無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3、2112例患者(92.2%)完成隨訪,平均隨訪時(shí)間為49.9月,肺癌患者3年和5年生存率分別為79.4%和73.5%;其中大細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后最差,其次是鱗癌、小細(xì)胞癌和腺鱗癌,腺癌、類癌和其他類型肺癌預(yù)后相對(duì)最好;合并慢阻肺肺的癌患者3年和5年生存率分別為75.2%和68.6%,不合并慢阻肺的肺癌患者3年和5年生存率分別為81.5%和76.0%,合并慢阻肺的肺癌患者預(yù)后顯著差(P0.001)。4、慢阻肺、慢阻肺嚴(yán)重程度和慢阻肺表型對(duì)肺癌預(yù)后的影響分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史、BMI和治療方式(手術(shù)治療)后,合并慢阻肺,尤其氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺的肺癌患者總體生存率顯著降低(HR 1.28,95%CI,1.05-1.57;HR 1.84,95%CI,1.21-2.80),并且隨著慢阻肺嚴(yán)重程度的增高,肺癌患者的總體生存率顯著降低(HR 1.23,95%CI 1.08-1.39);而非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺對(duì)肺癌預(yù)后無顯著影響(HR 1.14,95%CI 0.91-1.43);此外,校正相關(guān)因素后,高BMI和接受手術(shù)治療的肺癌患者總體生存率顯著高(HR 0.96,95%CI,0.94-0.99;HR 0.46,95%CI,0.37-0.56)。5、對(duì)比慢阻肺嚴(yán)重程度分級(jí)與慢阻肺表型對(duì)肺癌預(yù)后的影響顯示:與不合并慢阻肺的肺癌患者相比,合并中度和重度氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺的肺癌患者總體生存率顯著降低(HR 1.96,95%CI 1.12-3.46;HR2.37,95%CI 1.04-5.40);而無論是合并輕度還是中、重度非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺對(duì)肺癌的總體生存率均無顯著影響。6、慢阻肺表型對(duì)各組織類型肺癌預(yù)后影響的分析顯示:校正年齡、性別、吸煙史、BMI和手術(shù)治療史后,與不合并慢阻肺相比,合并氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺的鱗癌患者總體生存率顯著降低(HR 2.53,95%CI 1.49-4.30),合并非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺對(duì)鱗癌預(yù)后無顯著影響(HR 1.08,95%CI 0.78-1.52);然而,慢阻肺表型與腺癌、小細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及其他組織學(xué)亞型的預(yù)后均無顯著的影響。此外,校正相關(guān)因素后,接受手術(shù)治療的鱗癌和腺癌總體生存率仍顯著增高(HR 0.43,95%CI 0.32-0.59;HR 0.42,95%CI 0.30-0.60)。結(jié)論:1、慢阻肺能夠顯著降低肺癌的總體生存率。2、與慢阻肺嚴(yán)重程度相比,慢阻肺表型對(duì)肺癌預(yù)后的影響更值得關(guān)注。3、氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺能夠顯著增加鱗癌而非其他任何類型肺癌的總體死亡風(fēng)險(xiǎn);非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺對(duì)各組織類型肺癌的預(yù)后均無顯著影響。
【圖文】：

Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）邐Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）逡逑圖１－２氣腫優(yōu)勢(shì)型和非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺的氣道塌陷角（ＡＣ）逡逑注：Ａ：氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺，Ｂ：非氣腫優(yōu)勢(shì)逡逑型慢阻肺，ＦＥＶ！％＝４４．５％，ＡＣ＝１４９＿７°。逡逑１７逡逑

氣道塌陷邐氣道阻塞逡逑圖１－１氣道塌陷和氣道阻塞ＭＥＦＶ曲線模式圖逡逑（摘自朱蕾，臨床肺功能．第２版．人民衛(wèi)生出版社，２０１４）逡逑０邐１邐２邐３邐４邐０邐０邋５邐１邐１．５邐２邋２邋５邋３逡逑Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）邐Ｖｏｌｕｍｅ邋（Ｌ）逡逑圖１－２氣腫優(yōu)勢(shì)型和非氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺的氣道塌陷角（ＡＣ）逡逑注：Ａ：氣腫優(yōu)勢(shì)型慢阻肺，Ｂ：非氣腫優(yōu)勢(shì)逡逑型慢阻肺，，ＦＥＶ�。ィ剑矗矗担�，ＡＣ＝１４９＿７°。逡逑１７逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R734.2;R563.9

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本文編號(hào)：2652187