【摘要】：惡性腫瘤已成為世界范圍內(nèi)致死率最高的疾病之一。傳統(tǒng)的治療方法通常是以手術(shù)切除為主,輔以藥物治療或物理治療等綜合治療方法。然而很多惡性腫瘤的邊界不規(guī)則且模糊,呈浸潤性生長或者發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致手術(shù)治療難以將腫瘤全部切除干凈。目前術(shù)中影像方法包括術(shù)中核磁共振、術(shù)中超聲及熒光成像等,但所有的方法均存在一定的缺陷。術(shù)后對殘余腫瘤的放化療治療會帶來明顯的副作用。綜合以上術(shù)中和術(shù)后治療兩方面,急需新的診療手段可以在手術(shù)過程中對可切除或不可切除的腫瘤病灶進行快速成像定位和治療。為此,本論文設(shè)計和構(gòu)建了具有超強表面增強拉曼散射(Surface-enhanced Raman scattering,SERS)性能和超高光穩(wěn)定性的縫隙增強拉曼探針(Gap-Enhanced Raman tags,GERTs),作為腫瘤診療一體化探針,用于不同類型腫瘤的診斷和治療中,以實現(xiàn)在術(shù)中快速精準(zhǔn)、高靈敏度、高分辨率和高特異性地對殘余瘤進行檢測和消除。在第二章中,我們對內(nèi)嵌1,4-對巰基苯硫酚(BDT)的縫隙增強拉曼探針(GERTs)的各項性能進行研究,并對其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用潛力進行評估。使用非共振近紅外激光激發(fā),內(nèi)嵌的拉曼信號分子BDT在激光照射過程中被外層的金屬殼層及介孔二氧化硅層很好的保護,可實現(xiàn)超強的光穩(wěn)定性。通過結(jié)合化學(xué)增強和電磁場增強效應(yīng),探針實現(xiàn)了非常好的拉曼增強,可以進行超靈敏、超快速的細(xì)胞和腫瘤組織的SERS成像。此外,GERTs還具有非常多的優(yōu)點,如高儲存穩(wěn)定性,pH穩(wěn)定性,血清穩(wěn)定性,光照穩(wěn)定性,超強的拉曼信號以及良好的生物相容性等。因此,GERTs特別適合用于持續(xù)激光照射下的快速、長時間的實時生物成像。在第三章中,我們將GERTs用于高對比度的前哨淋巴結(jié)(SLNs)顯影。與臨床中常用的藍(lán)色染料相比,基于GERTs的前哨淋巴結(jié)顯影具有非常多的優(yōu)勢,包括較強的拉曼信號,超高的光穩(wěn)定性,在前哨淋巴結(jié)內(nèi)超長的滯留時間(高達24小時),使用方便(手術(shù)前2小時注射)和較大的成像深度(最大2 mm)。我們還研究了GERTs朝向SLNs的動態(tài)遷移行為,在皮下注射2小時后部分探針進入SLNs,并在SLNs內(nèi)停留超過24小時,留給醫(yī)生充足的時間窗口進行手術(shù)。此外,SLNs的定位還可以通過價格低廉的商用便攜式拉曼光譜儀來實現(xiàn)。因此,拉曼光譜技術(shù)在術(shù)中精確定位SLNs方面顯示出巨大的應(yīng)用潛力。在第四章中,我們進一步研究了GERTs的光熱轉(zhuǎn)化能力,并探索了基于GERTs的拉曼成像導(dǎo)航術(shù)中實時診斷和熱療治療殘余微腫瘤的可行性。結(jié)果表明,GERTs可以超靈敏且特異性地識別切除床邊緣浸潤的微小殘余瘤及轉(zhuǎn)移,結(jié)合探針較好的光熱轉(zhuǎn)化能力,通過光熱治療殺死殘余瘤,實現(xiàn)腫瘤的術(shù)中治愈。術(shù)中腫瘤診治一體化策略減少了術(shù)中的腫瘤殘留及術(shù)后放化療的副作用。這些結(jié)果證實了將GERTs用作腫瘤診治一體化平臺的可行性,有助于實現(xiàn)殘余瘤的清除。在第五章中,為了對不可切除的播散性晚期卵巢癌進行檢測和治療,我們構(gòu)建了載順鉑的多功能縫隙增強拉曼探針(C-GERTs),用于術(shù)中精準(zhǔn)定位晚期卵巢癌的多個病灶點并進行定點的熱化療聯(lián)合治療。體外和體內(nèi)的實驗結(jié)果都表明基于C-GERTs的熱化療可以較好的抑制腫瘤并延長荷瘤小鼠的生存期。得益于探針獨特的拉曼信號,在實驗中,我們可以檢測到最小直徑僅有1 mm的微腫瘤。C-GERTs尤其適用于晚期卵巢癌這種具有多個微小病灶點的腫瘤,不僅可以檢查出大部分的病灶,還可以實現(xiàn)術(shù)中定點的熱化療聯(lián)合治療,最大程度減少對正常組織的損傷,改善卵巢癌患者的預(yù)后。
【圖文】：

- 3 - 成像數(shù)據(jù)被用于更新導(dǎo)航系統(tǒng)；上部：術(shù)前局部布洛卡區(qū)（2）瘤殘余（1）；下部：相應(yīng)的導(dǎo)航屏幕上描繪了 t1 軸向切片（示的左右方向改變，以便更方便地對應(yīng)到術(shù)中視圖）[12]。rative MRI image data were used for updating the navigation systeme view with superimposed contours depicting the tumor remnant (1localized adjacent Broca area (2); lower part: corresponding navigatweighted axial slice (please note that the left-right orientation was co that the correspondence to the intraoperative view is visible more向人體組織發(fā)射超聲波，通過對超聲波與人體組織作收處理，獲得體內(nèi)器官的圖像，供醫(yī)生診斷。術(shù)中超聲相對常規(guī)的術(shù)中影像技術(shù)，已被證實有潛力識別大多數(shù)織與囊腫。術(shù)中超聲費用低廉[19]，對人體組織無損傷

改變區(qū)域（RC）的術(shù)中超聲成像結(jié)果顯示出損傷區(qū)域的邊界非常不operative ultrasound image of radiation-induced changes (RC) showing tdefined margins of the lesion[13].成像作為一種光學(xué)成像手段，避免了對組織的放射性損傷手術(shù)過程中的視覺檢查和觸診相比，它提供了更高的分辨3 所示[14]。熒光成像的速度非�？�，可以進行實時成像[20]。外加的熒光信號分子，對需要成像的組織器官進行標(biāo)記。腫瘤特異性的熒光探針結(jié)合，能夠定位肉眼觀察或觸診難而幫助外科醫(yī)生更準(zhǔn)確更徹底地切除腫瘤組織[14]。但是術(shù)中也遭遇了較大的挑戰(zhàn)。首先，由于組織本身的不透明，或衍射，，導(dǎo)致術(shù)中熒光成像的穿透深度有限；而且組織本光，所有這些都會使信號收集變得模糊。其次，由于熒光號分子或探針，而體內(nèi)的生理環(huán)境又相對復(fù)雜，這就要求探針在體內(nèi)必須具備良好的熒光穩(wěn)定性，不易光漂白，并變部位，對病變部位進行特異性成像[20]。目前，已經(jīng)被美
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.5;O657.37

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本文編號：2636300