發(fā)布時(shí)間：2020-04-16 20:54

【摘要】：前言:世界范圍內(nèi)胰腺癌均為一種高致死性預(yù)后極差的惡性腫瘤,其總體五年生存率不足5%,目前手術(shù)切除仍為胰腺癌的主要治療手段,但是只有10-20%胰腺癌患者具有手術(shù)適應(yīng)癥,50%患者已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,35%患者出現(xiàn)不可切除的局部侵襲。因此,盡管科學(xué)家致力于研究胰腺癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移過程,但胰腺癌的治療仍不盡人意,其侵襲轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制尚未完全明了。胰腺癌細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面具有重要作用,然而該作用機(jī)制并未完全闡明。因此,明確腫瘤細(xì)胞的磷酸化作用,探究腫瘤細(xì)胞整個(gè)蛋白磷酸化譜意義明顯。目前,據(jù)了解,在胰腺癌的研究領(lǐng)域并沒有針對(duì)同源性細(xì)胞(高侵襲轉(zhuǎn)移習(xí)性的PC-1.0和低侵襲轉(zhuǎn)移習(xí)性的PC-1)蛋白磷酸化譜的研究。本研究利用磷酸化蛋白芯片技術(shù)篩選PC-1和PC-1.0細(xì)胞中表達(dá)差異的蛋白及磷酸化位點(diǎn),并對(duì)其中452個(gè)蛋白的582個(gè)磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行比對(duì)。此外,本研究中明確的磷酸化蛋白相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中各因子表現(xiàn)出明顯變化。PI3K/PTEN/Akt/mTORC1和Raf/MEK/ERK是公認(rèn)的胰腺癌中的活化通路。這些通路的下調(diào)將導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞增殖,組織細(xì)胞的衰老和凋亡,并使細(xì)胞具有耐藥性。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞外信號(hào)傳遞入核的重要通路,并具有高度保守性。該通路能將基因信息傳遞入核,并調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡、基因表達(dá)和細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境反應(yīng)。以上述通路中關(guān)鍵蛋白為靶點(diǎn),將成為胰腺癌和其他腫瘤的新型治療方法。我們用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法篩選PC-1和PC-1.0中差異表達(dá)的上清蛋白。LAR,又叫蛋白酪氨酸磷酸酶受體型F(PTPRF),是該試驗(yàn)篩選出的一種蛋白,其在PC-1中表達(dá)量為PC-1.0的2倍。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是調(diào)節(jié)多種細(xì)胞進(jìn)程的重要蛋白,包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、有絲分裂周期和癌癥轉(zhuǎn)化過程。前期我們利用磷酸化蛋白芯片檢測(cè)高侵襲轉(zhuǎn)移習(xí)性的PC-1.0和低侵襲轉(zhuǎn)移習(xí)性的PC-1蛋白磷酸化水平的差異。令人感興趣的是,IRS-1的Ser636位點(diǎn)在PC-1細(xì)胞中的磷酸化水平與PC-1.0相比的比值為0.43。這一結(jié)果提示我們IRS-1可能在胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵性作用。本研究利用特異性siRNA瞬勢(shì)轉(zhuǎn)染高侵襲性細(xì)胞系PC-1.0及與其生物學(xué)功能相似的人類胰腺癌細(xì)胞Aspc-1,觀察經(jīng)siRNA轉(zhuǎn)染前后各細(xì)胞系在增殖,侵襲和轉(zhuǎn)移方面的變化。以明確IRS-1在胰腺癌細(xì)胞中的分子生物學(xué)作用。并進(jìn)一步探究IRS-1及上下游關(guān)鍵分子的相互作用關(guān)系,以明確其在胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中的具體作用。從而為胰腺癌早期診斷和臨床治療尋找新靶點(diǎn)。材料與方法實(shí)驗(yàn)材料:倉鼠胰腺癌細(xì)胞株P(guān)C-1和PC-1.0以及人類胰腺癌細(xì)胞Aspc-1和Capan-2獲贈(zèng)于日本熊本大學(xué)。主要研究方法:1、磷酸化蛋白芯片檢測(cè)磷酸化蛋白譜:PC-1和PC-1.0細(xì)胞裂解產(chǎn)物用磷酸化探針抗體芯片(Full Moon Biosystems,Sunnyvale,CA,USA)進(jìn)行檢測(cè)。用抗體列陣工具分析提取出的包含多種蛋白酶抑制劑和磷酸酶抑制劑的細(xì)胞裂解液,該操作過程按廠家提供的操作流程進(jìn)行。芯片用GenePix 4000掃描儀進(jìn)行檢測(cè)所得圖像用GenePix Pro6.0(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)進(jìn)行圖像處理。芯片結(jié)果經(jīng)由western blot驗(yàn)證。2、蛋白表達(dá)情況檢測(cè):用western blot檢測(cè)IRS-1、LAR、AKT、MEK1和MEK2的總蛋白及磷酸化蛋白表達(dá)情況。3、Real-time PCR:檢測(cè)IRS-1、LAR經(jīng)siRNA瞬勢(shì)轉(zhuǎn)染前后的基因表達(dá)情況。4、形態(tài)學(xué)觀察:顯微鏡下觀察IRS-1瞬勢(shì)轉(zhuǎn)染前后的細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。5、體外侵襲實(shí)驗(yàn):用Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IRS-1瞬勢(shì)轉(zhuǎn)染前后的侵襲能力變化。6、體外遷移試驗(yàn):用Wound healing實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IRS-1瞬勢(shì)轉(zhuǎn)染前后的遷移能力變化。7、細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn):用CCK-8細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)IRS-1瞬勢(shì)轉(zhuǎn)染前后的細(xì)胞增殖變化。8、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:每次實(shí)驗(yàn)獨(dú)立重復(fù)3次,采用spss13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)表示,兩組間數(shù)據(jù)分析以Student’s t檢驗(yàn)或方差分析表示,以P0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1、我們利用磷酸化蛋白芯片分析了1318個(gè)靶點(diǎn),以表達(dá)差異2倍為入選標(biāo)準(zhǔn)。57種蛋白入選,其中32種蛋白在PC-1.0中的表達(dá)量明顯高于PC-1;而25種蛋白在PC-1.0中表達(dá)明顯下調(diào)。2、為了驗(yàn)證磷酸化蛋白芯片的結(jié)果,我們從芯片結(jié)果中隨機(jī)抽取了6種蛋白利用Western Blot進(jìn)行蛋白表達(dá)水平驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示6種蛋白表達(dá)量在PC-1.0細(xì)胞中均升高,與芯片結(jié)果一致并證實(shí)了芯片結(jié)果的可靠性。3、我們利用侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確蛋白磷酸化水平的不同對(duì)高侵襲細(xì)胞系PC-1.0細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響。Transwell及Wound healing實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)FOS、IRS-1和RAF1經(jīng)siRNA或小分子化合物處理后PC-1.0細(xì)胞的侵襲及遷移能力明顯降低。4、我們用與PC-1和PC-1.0生物學(xué)功能性相似的人類胰腺癌細(xì)胞Aspc-1和Capan-2進(jìn)行驗(yàn)證,以明確倉鼠胰腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否與人類胰腺癌細(xì)胞一致,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明倉鼠胰腺癌細(xì)胞和人類胰腺癌并無顯著差異,說明倉鼠胰腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果在人類胰腺癌細(xì)胞中同樣適用。5、形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)抑制IRS-1后,原本粟粒狀散在生長并具有偽足的的細(xì)胞變?yōu)榫酆匣蚣錁由L并且偽足消失。6、阻斷IRS-1能有效抑制胰腺癌細(xì)胞侵襲過程。7、阻斷IRS-1能有效抑制胰腺癌細(xì)胞遷移過程。8、阻斷IRS-1能有效抑制胰腺癌細(xì)胞增殖過程。9、LAR對(duì)IRS-1蛋白水平及磷酸化水平具有負(fù)向調(diào)控作用。10、IRS-1對(duì)MEK1、MEK2和AKT蛋白水平及磷酸化水平具有正向調(diào)控作用。11、IRS-1調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程是通過介導(dǎo)MEK1、MEK2實(shí)現(xiàn)的;調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞增殖過程是通過介導(dǎo)MEK1和AKT實(shí)現(xiàn)的。結(jié)論:1、利用芯片篩選并驗(yàn)證胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白。2、明確IRS-1在倉鼠胰腺癌細(xì)胞和人類胰腺癌細(xì)胞中表達(dá)情況類似。3、抑制IRS-1能下調(diào)胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過程。4、明確LAR負(fù)向調(diào)控IRS-1,IRS-1正向調(diào)控MEK1、MEK2和AKT。5、IRS-1調(diào)控胰腺癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移過程是通過介導(dǎo)MEK1、MEK2和AKT實(shí)現(xiàn)的。
【圖文】：

表 2：高侵襲轉(zhuǎn)移型細(xì)胞（PC-1.0）相對(duì)于低侵襲轉(zhuǎn)移型細(xì)胞（PC-1）中表達(dá)量下調(diào)最多的 1種基因。3.2 差異表達(dá)蛋白的驗(yàn)證及功能解析為了驗(yàn)證磷酸化蛋白芯片的結(jié)果，我們從中隨機(jī)抽取了 6 種蛋白利用 WesterBlot 進(jìn)行蛋白表達(dá)水平驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 6 種蛋白表達(dá)量在 PC-1.0 細(xì)胞中均升高（圖 1），與芯片結(jié)果一致并證實(shí)了芯片結(jié)果的可靠性。我們利用侵襲和遷移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確不同的蛋白磷酸化水平對(duì)高侵襲細(xì)胞系 PC-1.0 細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響。首先利用Western Blot及real-time PCR驗(yàn)證各種蛋白經(jīng)siRNA或小分子化合物處理后的抑制效率。Transwell 及 Wound healing 實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖 2）證實(shí) FOS、IRS-1 和 RAF經(jīng) siRNA 或小分子化合物處理后 PC-1.0 細(xì)胞的侵襲及遷移能力明顯降低。

圖 2 下調(diào) PC-1.0 細(xì)胞各種蛋白磷酸化水平影響侵襲轉(zhuǎn)移過程圖 2，，磷酸化水平差異表達(dá)的蛋白在 PC-1.0 細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。（A）PC-1.0 細(xì)胞中三種蛋白在經(jīng) siRNA 或小分子化合物抑制后對(duì)細(xì)胞遷移能力的影響。經(jīng)處理的細(xì)胞孵育 24 小時(shí)。結(jié)果經(jīng)計(jì)算后用圖表表示。p＜0.01（n=3）；（B）Transwell 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組分別計(jì)數(shù)。實(shí)驗(yàn)獨(dú)立重復(fù) 3 次。p＜0.01（n=3）。
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R735.9

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本文編號(hào)：2630023