【摘要】：背景:肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率在全世界范圍呈上升趨勢(shì),肝癌患者總的生存期極短,手術(shù)復(fù)發(fā)率高,全身性化療是治療肝癌尤其是無(wú)手術(shù)指征的晚期肝癌的重要方法,但是現(xiàn)有的化療藥物療效并不理想,存在很大程度的化療抗拒現(xiàn)象。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是指由于細(xì)胞內(nèi)外壓力因素導(dǎo)致的一種亞細(xì)胞器的病理狀態(tài),表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能紊亂,鈣穩(wěn)態(tài)失衡,未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔聚集。肝細(xì)胞癌,尤其是我國(guó)的肝癌,常由病毒性或酒精性肝炎發(fā)展而來(lái),肝癌細(xì)胞長(zhǎng)期處于病毒感染、炎癥刺激等各種不良刺激下,加上肝癌組織快速增殖引起的缺血缺氧微環(huán)境,導(dǎo)致肝癌細(xì)胞較易處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)�，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道和我們的研究基礎(chǔ)表明ERS在肝癌的化療抵抗和免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞(Macrophages)是一類(lèi)具有高度可塑性和功能多樣性的免疫細(xì)胞,是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細(xì)胞,廣泛參與腫瘤局部免疫微環(huán)境的塑造,在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。最近有研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞可以將ERS 信號(hào)傳遞給微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞,導(dǎo)致其ERS相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄編碼的增加,同時(shí)伴有促炎細(xì)胞因子分泌的增加。外泌體(Exosomes)是直徑在40-100nm之間的一種分泌出細(xì)胞外的小分子囊泡,廣泛參與細(xì)胞間的通訊。與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與治療等過(guò)程密切相關(guān)。外泌體作為傳遞蛋白質(zhì)和核酸的載體已經(jīng)被廣泛證實(shí),而外泌體是否能將腫瘤細(xì)胞的ERS信號(hào)傳遞給周?chē)木奘杉?xì)胞?巨噬細(xì)胞接受ERS信號(hào)后對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為有著怎樣的影響?相關(guān)資料鮮有報(bào)道。本課題擬探討在ERS微環(huán)境中,肝癌細(xì)胞是否通過(guò)外泌體將ERS信號(hào)傳遞至巨噬細(xì)胞,并進(jìn)一步明確ERS巨噬細(xì)胞外泌體對(duì)肝癌凋亡的影響及可能的分子機(jī)制,為肝癌的臨床治療提供新思路。目的(1)探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肝癌患者臨床病理特征及其預(yù)后的關(guān)系(2)闡明肝癌細(xì)胞通過(guò)外泌體將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)傳遞至巨噬細(xì)胞(3)明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激巨噬細(xì)胞外泌體對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制方法(1)收集142例經(jīng)病理證實(shí)的原發(fā)性肝癌組織標(biāo)本制作組織芯片,采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)組織中GRP78的表達(dá),并與患者的臨床病理特征及預(yù)后數(shù)據(jù)分析相關(guān)性;采用免疫熒光法檢測(cè)組織中巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記CD68以及ERS標(biāo)志蛋白GRP78的表達(dá),分析癌組織與癌旁組織中巨噬細(xì)胞ERS程度的差異;使用ERS誘導(dǎo)劑衣霉素(tunicamycin,TM)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2發(fā)生ERS,收集培養(yǎng)基上清并使用差速離心法分離外泌體;使用PMA誘導(dǎo)人單核細(xì)胞THP-1向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化,將全培養(yǎng)基、外泌體、無(wú)外泌體培養(yǎng)基分別與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng),采用Western Blotting法檢測(cè)巨噬細(xì)胞中GRP78的表達(dá)。(2)分別收集普通巨噬細(xì)胞和ERS巨噬細(xì)胞培養(yǎng)基,使用ExoQuick-TC試劑盒分離普通巨噬細(xì)胞外泌體(con-exo)和ERS巨噬細(xì)胞外泌體(ERS-exo),電子顯微鏡觀察其形態(tài),Western Blotting法檢測(cè)CD63、Calnexin等標(biāo)志蛋白的表達(dá);使用PKH67對(duì)外泌體染色,并與HepG2細(xì)胞共培養(yǎng),激光共聚焦顯微鏡觀察HepG2細(xì)胞中PKH67的熒光強(qiáng)度。(3)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以BALB/c nude小鼠為模型構(gòu)建肝癌皮下移植瘤模型,通過(guò)尾靜脈分別注射生理鹽水、con-exo、ERS-exo,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死小鼠,分離皮下移植瘤,測(cè)量稱(chēng)重后制作石蠟標(biāo)本,HE染色觀察腫瘤形態(tài)特征,TUNEL法檢測(cè)腫瘤凋亡。體外實(shí)驗(yàn)將con-exo、ERS-exo分別與ERS前后的肝癌細(xì)胞株HepG2和SMMC-7721共培養(yǎng),流式細(xì)胞術(shù)和TUNEL法檢測(cè)肝癌細(xì)胞凋亡。(4)將con-exo、ERS-exo分別與ERS前后的肝癌細(xì)胞株HepG2共培養(yǎng),免疫熒光法檢測(cè)HepG2細(xì)胞中LC3的熒光強(qiáng)度,電子顯微鏡觀察HepG2細(xì)胞中自噬小體的形態(tài)特征,Western Blotting法檢測(cè)HepG2細(xì)胞中LC3、P62、Beclin1等自噬相關(guān)蛋白的表達(dá),檢測(cè)ERS巨噬細(xì)胞及其外泌體中XPB1s的表達(dá);使用si-IRE1轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞后,Western Blotting法檢測(cè)其IRE1α和XBP1s 的表達(dá)。使用自噬抑制劑 chloroquine(CQ)和 3-Methyladenine(3-MA)預(yù)處理HepG2細(xì)胞,再加入con-exo、ERS-exo與HepG2共培養(yǎng),流式細(xì)胞術(shù)和TUNEL法檢測(cè)HepG2細(xì)胞凋亡。結(jié)果(1)免疫組化結(jié)果顯示,GRP78陰性表達(dá)患者5例,低表達(dá)患者36例,高表達(dá)患者101例;GRP78表達(dá)與肝炎病史、肝硬化病史以及腫瘤大小等臨床病理特征有關(guān),GRP78高表達(dá)與低表達(dá)患者生存期差異具有顯著性,GRP78高表達(dá)患者生存期更短。(2)免疫熒光結(jié)果顯示,肝癌組織周?chē)木奘杉?xì)胞GRP78表達(dá)顯著高于癌旁組織;Western Blotting結(jié)果顯示,ERS的HepG2全培養(yǎng)基以及其外泌體均可以明顯上調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)GRP78表達(dá),而無(wú)外泌體培養(yǎng)基組中GRP78表達(dá)與對(duì)照組無(wú)明顯差異。(3)電子顯微鏡下可以觀察到直徑40-100 nm的類(lèi)圓形囊泡結(jié)構(gòu),符合外泌體的典型特征;Western Blotting檢測(cè)到外泌體標(biāo)志蛋白CD63的表達(dá),同時(shí)未檢測(cè)到排除蛋白Calnexin的表達(dá);激光共聚焦顯微鏡在受體細(xì)胞HepG2的細(xì)胞質(zhì)中觀察到均勻散在的PKH67綠色熒光表達(dá)。(4)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,con-exo組小鼠皮下移植瘤的體積和重量均顯著小于對(duì)照組,而ERS-exo組與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。HE染色可以觀察到移植瘤組織內(nèi)腫瘤的典型形態(tài)學(xué)特征,腫瘤細(xì)胞彌漫分布,細(xì)胞異型性明顯,可見(jiàn)病理性核分裂像。TUNEL染色結(jié)果顯示,con-exo組凋亡細(xì)胞比例明顯增加,ERS-exo組與對(duì)照組相比未見(jiàn)顯著差異。體外實(shí)驗(yàn)在HepG2和SMMC-7721兩個(gè)細(xì)胞株中,流式細(xì)胞術(shù)和TUNEL染色結(jié)果均顯示與con-exo共培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞凋亡率顯著增加,而與ERS-exo共培養(yǎng)其凋亡率未見(jiàn)顯著差異。(5)免疫熒光法顯示與ERS-exo共培養(yǎng)的ERS HepG2細(xì)胞中LC3熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng);電子顯微鏡觀察到具有典型雙層膜狀結(jié)構(gòu)的自噬小體,在相同大小的視野中該組自噬小體的數(shù)量多于其他各組;而con-exo對(duì)HepG2細(xì)胞的自噬水平無(wú)顯著影響。Western Blotting檢測(cè)到TM+ERS-exo組中LC3II/LC3I比例顯著增高,P62表達(dá)明顯降低,Beclin1表達(dá)明顯增加,而TM+con-exo組中各種蛋白的表達(dá)與TM組相比未見(jiàn)顯著差異。(6)使用TM誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生ERS,Western Blotting法在ERS巨噬細(xì)胞以及外泌體中均檢測(cè)到顯著表達(dá)的XBP1s;使用si-IRE1轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞后,ERS巨噬細(xì)胞中IRE1α及XBP1s的表達(dá)顯著減少。(7)使用CQ和3-MA預(yù)處理HepG2細(xì)胞后,免疫熒光法證實(shí)了兩種自噬抑制劑預(yù)處理后,HepG2細(xì)胞自噬水平顯著降低;流式細(xì)胞術(shù)和TUNEL法檢測(cè)到在抑制自噬后,與ERS-exo共培養(yǎng)的ERS HepG2細(xì)胞凋亡率顯著增加。結(jié)論(1)ERS標(biāo)志蛋白GRP78在肝癌組織中普遍高表達(dá),并且與肝炎病史、肝硬化病史和腫瘤大小等臨床病理特征相關(guān),是肝癌患者的預(yù)后不良因素。(2)肝癌細(xì)胞通過(guò)外泌體將ERS信號(hào)傳遞至微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞,進(jìn)而引起巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。(3)普通巨噬細(xì)胞外泌體可以促進(jìn)ERS的肝癌細(xì)胞凋亡,而ERS后的巨噬細(xì)胞外泌體則會(huì)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡抵抗。(4)ERS巨噬細(xì)胞通過(guò)外泌體傳遞XBP1s并激活受體肝癌細(xì)胞自噬,是其誘導(dǎo)凋亡抵抗的可能機(jī)制,IRE1-XBP1-Beclin1是其中重要的分子通路。
【圖文】：

圖 1 肝癌組織中 GRP78 的表達(dá)。（A）免疫組化法檢測(cè)肝癌組織中 GRP78 的表達(dá)（放大倍數(shù)：100 倍/400 倍）；（B）肝癌組織中 GRP78 陰性表達(dá)、低表達(dá)和高表達(dá)的比例。Figure.1 The expression of GRP78 in HCC tissues

GRP78 表達(dá)與肝癌預(yù)后的關(guān)系訪截止時(shí)間為 2012 年 12 月，至隨訪結(jié)束，共 42 例患者隨訪到RP78 高表達(dá)組共 27 例，最短 OS 為 0.25 月，最長(zhǎng) OS 為 39 組共 15 例，最短 OS 為 6 月，最長(zhǎng) OS 為 46 月；應(yīng)用 Kaplan述兩組的生存曲線（圖2）。GRP78高表達(dá)組患者的生存期是178 低表達(dá)組患者的生存期是 27.8±2.7 月，，兩組患者生存時(shí)間的（P=0.003）。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7

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9 張林坤;Pyrin在巨噬細(xì)胞M1型極化中的作用研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

10 胡露;PSRC1過(guò)表達(dá)對(duì)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)的影響及機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2626704