【摘要】：癌癥是指起源于上皮組織并可影響到身體任何部位的惡性腫瘤,也是目前全球位居第二的致死原因。癌細胞在體內(nèi)快速的、不受控制的增殖是其最重要的生物學(xué)特征。正常細胞的增殖往往受外部或內(nèi)部生長信號的調(diào)控,待接受足夠強的信號后啟動增殖程序,信號減弱后增殖停止。但通常認為癌細胞接受信號的受體處于亢奮的狀態(tài),即使信號微弱,也會啟動細胞增殖;甚至癌細胞自身也可以產(chǎn)生信號,刺激生長。部分癌癥研究人員認同這是細胞異化的結(jié)果,即細胞發(fā)生了基因突變,如KRAS、MYC和SRC等基因的突變,但是針對這些突變而設(shè)計的小分子藥物往往容易產(chǎn)生耐藥性和更多新的突變。除此之外,從進化的角度進行研究的研究者認為癌細胞具有一種特殊的防御機制,在惡劣微環(huán)境中比正常細胞有更強大的適應(yīng)力和生存能力,甚至這個環(huán)境壓力會進一步促進癌細胞增強防御以及侵襲能力,細胞增殖可能就是其中一個方式。伴隨著增殖,癌細胞還表現(xiàn)出細胞內(nèi)外p H逆轉(zhuǎn)以及利用低效的糖酵解的代謝方式產(chǎn)生能量等現(xiàn)象,這些現(xiàn)象產(chǎn)生的原因一直困擾著癌癥領(lǐng)域的學(xué)者。受“炎-癌轉(zhuǎn)化”的啟發(fā)以及易癌變的慢性炎癥傾向于伴隨著氧化壓力積累和鐵積累等現(xiàn)象,本文從芬頓反應(yīng)(Fe2++H2O2→Fe3++·OH+OH-)的角度對癌細胞的增殖進行了探索。芬頓反應(yīng)是一個不需要酶參與的無機反應(yīng),其完全依賴于Fe2+和H2O2的濃度。隨著測序技術(shù)和微陣列芯片技術(shù)的快速發(fā)展,產(chǎn)生了海量的多組學(xué)數(shù)據(jù),極大地推動了對未知生命問題的探索,對于生物信息學(xué)者來說也是機遇和挑戰(zhàn)并存。本文收集了來自多個平臺和技術(shù)的癌癥轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),應(yīng)用多種數(shù)據(jù)挖掘的方法,結(jié)合已報道的文獻和生物實驗結(jié)果,構(gòu)建了適用于絕大多數(shù)癌癥類型細胞增殖的機理模型。本文的主要研究內(nèi)容有以下兩個方面:本文的第一部分工作選用TCGA、GEO數(shù)據(jù)庫中14種癌癥類型共7000余例組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行研究,并從GEO數(shù)據(jù)庫中下載了近700例慢性發(fā)炎的微陣列芯片數(shù)據(jù)做驗證分析。通過構(gòu)建基于米氏方程的非線性回歸模型來預(yù)測細胞三個主要亞細胞定位(線粒體、細胞質(zhì)和細胞外基質(zhì))上芬頓反應(yīng)的存在性,應(yīng)用基于主曲線的打分函數(shù)量化各個癌癥樣本中不同位置的芬頓反應(yīng)的程度,通過應(yīng)用多種方法對癌癥組織芬頓反應(yīng)的強度和其他生物過程的基因集合表達值進行共表達分析,預(yù)測各芬頓反應(yīng)對其他生物過程的影響。實驗結(jié)果表明癌細胞至少三個亞細胞位置上都在持續(xù)地發(fā)生芬頓反應(yīng),這可能是推動癌細胞分裂和增殖的主要因素之一。具體而言,(1)癌細胞的細胞質(zhì)中持續(xù)進行的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的OH-將增加胞內(nèi)的p H,破壞細胞內(nèi)應(yīng)有的p H平衡,而過高的p H將直接導(dǎo)致細胞死亡。因此癌細胞啟動糖酵解的葡萄糖代謝方式產(chǎn)生ATP、釋放質(zhì)子來保持p H的相對穩(wěn)定,并通過核苷酸合成的方式來消耗ATP,保證反應(yīng)的持續(xù)性,大量合成的核苷酸又將驅(qū)動細胞分裂;(2)癌細胞線粒體中芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的OH-將改變線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的電勢差,從而誘導(dǎo)了線粒體中新型的ATP合成方式,并產(chǎn)生大量的ATP;(3)芬頓反應(yīng)同樣發(fā)生在細胞外基質(zhì)中,產(chǎn)物·OH將破壞基質(zhì)中膠原蛋白,蛋白聚糖,透明質(zhì)酸等物質(zhì)的結(jié)構(gòu),從而為細胞增殖提供所需的額外的生長信號。芬頓反應(yīng)模型將癌細胞增殖的幾個主要因素聯(lián)系起來,并且細胞增殖的速率由其不同部位的芬頓反應(yīng)強度共同決定。在p H的壓力和氧化壓力共同作用下,某些基因突變將被選擇下來,從此導(dǎo)致一些不可逆的后果,比如細胞無限的、不受控制地增殖,這對目前的基因突變導(dǎo)致癌癥的模型給出了額外的解釋。鑒于目前鮮有從計算的角度進行芬頓反應(yīng)存在性的研究,本文提出的證明芬頓反應(yīng)存在性的方法對此進行了很好的補充,并且基于芬頓反應(yīng)的新型的癌癥樣本打分方法將為癌癥病人的個體化治療提供參考。本文第二部分工作比較了癌細胞和正常增殖細胞(NPC)增殖時共有的特殊現(xiàn)象—瓦博格效應(yīng),并研究他們產(chǎn)生的原因是否一致。瓦博格效應(yīng)是一種不論氧氣是否充足,細胞都會利用糖酵解的方式產(chǎn)生ATP和乳酸的現(xiàn)象。首先對14種癌癥類型和5種NPC類型的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進行分析,整體地比較了兩類細胞各自差異基因所富集的生物過程,進一步結(jié)合本文第一部分的研究基礎(chǔ),最終從p H調(diào)控的角度對其進行解釋。通過構(gòu)建基于改進的主成分分析的p H平衡模型,預(yù)測包括芬頓反應(yīng)、瓦博格效應(yīng)在內(nèi)的幾個相關(guān)過程對p H變化的影響及顯著性。實驗結(jié)果表明,(1)NPC中不存在或存在微弱的芬頓反應(yīng);(2)盡管癌癥和NPC胞內(nèi)p H均呈弱堿性,但它們用不同的方式調(diào)節(jié)胞內(nèi)p H水平,兩類細胞中p H相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的表達水平截然相反;(3)癌細胞通過糖酵解ATP的合成過程產(chǎn)生凈質(zhì)子中和芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的大量的OH-,而NPC通過在增殖前積累大量通過有氧呼吸方式合成的ATP來提升其細胞內(nèi)p H,在增殖過程中利用瓦博格效應(yīng),即乳酸的分泌將p H維持在較高的水平,而癌細胞中乳酸的分泌是為了保護自己最大程度上抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊。綜上所述,第二部分研究解釋了癌細胞和NPC共有的瓦博格效應(yīng)具有完全不同的產(chǎn)生原因。本文中的兩部分工作,應(yīng)用計算和統(tǒng)計學(xué)的方法對生物大數(shù)據(jù)進行挖掘,從數(shù)據(jù)分析的角度解釋了芬頓反應(yīng)為癌細胞增殖提供物質(zhì)、能量和信號來源的過程。這種新型的機制利于更好地理解細胞增殖尤其是癌細胞增殖,對于輔助生物實驗設(shè)計、藥物開發(fā)和臨床治療都有非常重要的現(xiàn)實意義。
【圖文】：

圖 2.1 主曲線的表示形式關(guān)性分析文研究過程中，共涉及到四個方面的相關(guān)性分析，分別是：基因與性，即衡量兩個變量間的相關(guān)程度；基因與基因集合間的相關(guān)性，量和一組變量間的相關(guān)程度；基因集合與基因集合間的相關(guān)性，即間的相關(guān)程度；偏相關(guān)分析，即考慮兩個變量間“純粹的”相關(guān)性量對其的影響。具體的：1）基因間的相關(guān)性爾森相關(guān)系數(shù)（Pearsoncorrelationcoefficient）是一種線性相關(guān)系數(shù)個變量線性相關(guān)程度的統(tǒng)計量，，是最常用的測量方法[58]。皮爾森相如下：

本章通過對癌癥轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)進行分析來討論以上問題。首先構(gòu)建了一個基于米氏方程的非線性回歸模型來估計癌癥組織中芬頓反應(yīng)的存在性及顯著性，并將其應(yīng)用于 14 種癌癥類型和 18 種慢性炎癥性疾病組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中來討論（1）這些癌癥和慢性炎癥性疾病是否都存在芬頓反應(yīng)？芬頓反應(yīng)都在哪些細胞器上發(fā)生？（2）若存在芬頓反應(yīng)，是否會影響細胞內(nèi) pH 值？（3）若芬頓反應(yīng)導(dǎo)致了 pH 變化，不同位置的芬頓反應(yīng)和癌癥的發(fā)生發(fā)展，尤其是細胞異常增殖有何聯(lián)系？3.2 研究方法 本章的研究是在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)上開發(fā)應(yīng)用相關(guān)的計算方法分析討論芬頓反應(yīng)的存在性和其對癌細胞異常增殖的可能的作用。本章分析流程如圖 3.1 所示。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.2

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本文編號：2616053