【摘要】：目的:乳腺癌(breast cancer,BC)是來源于乳房組織的一種惡性腫瘤,是世界范圍內(nèi)女性最為常見的惡性腫瘤之一,成為女性死亡的“第二大殺手”~([1])。許多因素與乳腺癌的發(fā)生存在著潛在的聯(lián)系,包括年齡、體重、激素的使用、吸煙等~([2])。在我國,乳腺癌女性數(shù)量逐年增多~([3])。因此,為了降低乳腺癌患者的死亡率,深入了解乳腺癌的發(fā)病機(jī)制,積極探索抑制乳腺癌發(fā)生與發(fā)展的治療手段,從而提高乳腺癌患者的治療有效率具有深刻的理論及現(xiàn)實(shí)意義。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT),是上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程,對胚胎發(fā)育、創(chuàng)口愈合、腫瘤轉(zhuǎn)移等均有影響,是腫瘤細(xì)胞獲得侵襲和遷移能力的重要步驟~([4])。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移時,EMT可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性,如耐凋亡、免疫豁免等,從而促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移,為治療增添難度~([5,6])。因此,探尋新的抑制EMT的靶點(diǎn)及其潛在的分子機(jī)理有助于乳腺癌的治療。隨著越來越多的長鏈非編碼RNA(Long non coding RNA,LncRNA)被研究發(fā)現(xiàn),關(guān)于LncRNA與腫瘤的相關(guān)研究越來越得到專家學(xué)者的重視。LncRNA是非編碼RNA的一個亞類,長度一般在200nt以上,具有相對保守的二級結(jié)構(gòu),但不具備蛋白編碼能力~([7])。資料顯示,LncRNA在生命活動過程中有更強(qiáng)的組織特異性和細(xì)胞特異性,能夠通過調(diào)控mRNA和蛋白表達(dá)水平影響生物學(xué)行為。研究表明,在結(jié)直腸癌細(xì)胞中,上調(diào)LncRNA-PVT1能夠顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖與侵襲~([8])。此外,在垂體腺瘤細(xì)胞中,通過上調(diào)E2F1,LncRNA-CCAT2能夠被激活,并與PTTG1相互作用,進(jìn)而在垂體腺瘤的發(fā)展過程中起到重要的調(diào)控作用~([9])。在乳腺癌中,LncRNA也具有重要的調(diào)控作用。研究表明,LncRNA-CCAT2能夠通過抑制TGF-β信號通路,抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移;LncRNA-HOTAIR通過調(diào)控細(xì)胞自噬,在乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要的作用~([10,11])。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)激活的LncRNA(LncRNA-activated by TGF-β,LncR-ATB)作為LncRNA家族中的一員,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的調(diào)控作用。LncRNA-ATB被證實(shí)在多種腫瘤細(xì)胞中存在異常表達(dá)。研究表明,在結(jié)直腸癌患者癌組織中,有LncRNA-ATB高表達(dá)的現(xiàn)象發(fā)生;在宮頸癌組織臨床樣本與宮頸癌細(xì)胞中,均存在LncRNA-ATB的高表達(dá);在胃癌細(xì)胞中,LncRNA-ATB能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲~([12-14])。此外,研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌細(xì)胞中,LncRNA-ATB同樣具有重要的調(diào)控作用。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,LncRNA-ATB通過調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)因子促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,但是這種調(diào)控是否與microRNA(miRNA)相關(guān)卻鮮有報(bào)道。MiRNA是一類22 bp左右的內(nèi)源性非編碼RNA。眾所周知,miRNA可以同時調(diào)節(jié)許多靶mRNA表達(dá),從而對細(xì)胞增殖、分化、腫瘤轉(zhuǎn)移及腫瘤血管形成等發(fā)揮調(diào)控作用~([15])�，F(xiàn)如今,miRNA作為新的抗腫瘤治療靶點(diǎn)的應(yīng)用潛力得到越來越多學(xué)者們的認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn),在口腔癌患者體內(nèi),存在miR-150-5p、miR-222-3p與miR-423-5p表達(dá)量升高的現(xiàn)象;在多種癌癥患者體內(nèi),miR-448能夠靶向調(diào)控ROCK1,進(jìn)而通過PI3K/AKT影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程~([16,17])。在乳腺癌中,miRNA同樣具有重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌患者體內(nèi),存在多種miRNA的異常表達(dá),包括miR-548c-5p、miR-7-5p、miR-210-3p及miR-128-3p;miR-664通過靶向調(diào)控IRS1抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖與侵襲~([18,19])。此外,研究表明,miR-577靶向抑制Rab25,進(jìn)而抑制EMT相關(guān)因子的表達(dá),在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用~([20])。MiR-141-3p作為miRNA家族的一員,與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程密切相關(guān)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,miR-141-3p能夠通過抑制KLF9表達(dá)促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖;miR-141-3p在食管癌化療耐藥過程中同樣具有重要的調(diào)控作用~([21,22])。此外,在乳腺癌細(xì)胞中,miR-141-3p通過靶向調(diào)控ANP32E,進(jìn)而在乳腺癌細(xì)胞的遷移與侵襲過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用;在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,miR-141-3p對乳腺癌發(fā)展過程的調(diào)控作用同樣得到了證實(shí)~([23,24])。然而關(guān)于miR-141-3p是否通過靶向調(diào)控作用,調(diào)控EMT相關(guān)因子的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控EMT的發(fā)生與乳腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移卻鮮有報(bào)道。近年研究發(fā)現(xiàn),LncRNA可以作為ceRNA,競爭性結(jié)合miRNA,從而實(shí)現(xiàn)相互間的交流與調(diào)節(jié)。研究表明,LncRNA-SNHG1可以作為miR-145-5p的“分子海綿”,抑制miR-145-5p的表達(dá),進(jìn)而上調(diào)miR-145-5p靶基因MTGH,最終影響非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展進(jìn)程;在前列腺癌細(xì)胞中,LncRNA-PVT1抑制miR-186的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)HIF-1α的表達(dá),在胃癌細(xì)胞中起到至關(guān)重要的調(diào)控作用~([25,26])。在乳腺癌細(xì)胞中,LncRNA-SNHG15能夠通過抑制miR-211-3p的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲~([27])。此外,LncRNA-H19可以作為miR-200b/c與let-7b的“分子海綿”通過EMT與MET進(jìn)程在乳腺癌細(xì)胞的發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用~([28])。然而LncRNA-ATB是否作為ceRNA,通過競爭性抑制miR-141-3p,進(jìn)而影響乳腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移,需要進(jìn)一步的完善。本研究通過檢測LncRNA-ATB和miR-141-3p在正常乳腺細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)情況,分析LncRNA ATB和miR-141-3p與乳腺癌的相關(guān)性。進(jìn)而通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染、Transwell、Real-time PCR與Western blot等技術(shù)手段,論證LncRNA-ATB和miR-141-3p對乳腺癌細(xì)胞侵襲與EMT的影響。最后miR-141-3p與靶基因,即EMT相關(guān)因子ZEB1、ZEB2的相互作用通過雙熒光素酶報(bào)告基因技術(shù)與Western blot技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。闡述了LncRNA-ATB/miR-141-3p對乳腺癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的影響及相關(guān)分子機(jī)制,為乳腺癌的臨床治療提供了新靶點(diǎn)與新技術(shù),具有重要的理論與現(xiàn)實(shí)意義。方法:利用Real-time PCR技術(shù)檢測人正常乳腺細(xì)胞MCF10A與人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和BT549中LncRNA-ATB和miR-141-3p的相對表達(dá)量;采用LncRNA-ATB干擾載體轉(zhuǎn)染并篩選人乳腺細(xì)胞株,在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)染miR-141-3p inhibitor,利用Real-time PCR技術(shù)檢測LncRNA-ATB低表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞株中LncRNA-ATB和miR-141-3p的表達(dá)情況,利用Transwell技術(shù)檢測LncRNA-ATB和miR-141-3p對乳腺癌細(xì)胞侵襲能力的影響,EMT相關(guān)因子表達(dá)的變化通過Real-time PCR技術(shù)與Western blot技術(shù)被檢測;雙熒光素酶報(bào)告基因技術(shù)檢測miR-141-3p對EMT相關(guān)因子ZEB1、ZEB2的靶向調(diào)控作用,miR-141-3p對EMT相關(guān)蛋白ZEB1、ZEB2蛋白表達(dá)的影響通過Western blot技術(shù)進(jìn)行檢測與分析。結(jié)果:與正常乳腺上皮細(xì)胞相比,在乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和BT549中LncRNA-ATB的相對表達(dá)量顯著升高,miR-141-3p的相對表達(dá)量顯著降低;與陰性對照組細(xì)胞相比,LncRNA-ATB低表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞株中LncRNA-ATB的相對表達(dá)量顯著下降,miR-141-3p的相對表達(dá)量顯著上升。與陰性對照組細(xì)胞相比,LncRNA-ATB低表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞侵襲能力顯著降低,EMT相關(guān)因子E-cadherin mRNA與蛋白水平的相對表達(dá)量均顯著升高,EMT相關(guān)因子N-cadherin、vimentin、ZEB1、ZEB2 mRNA與蛋白水平的相對表達(dá)量均顯著降低,與LncRNA-ATB低表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞相比,共轉(zhuǎn)染后,LncRNA-ATB低表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力顯著升高,EMT相關(guān)因子E-cadherin mRNA與蛋白水平的相對表達(dá)量均顯著降低,EMT相關(guān)因子N-cadherin、vimentin、ZEB1、ZEB2 mRNA與蛋白水平的相對表達(dá)量均顯著上升;miR-141-3p對EMT相關(guān)因子ZEB1與ZEB2均具有靶向調(diào)控作用,且miR-141-3p抑制EMT相關(guān)因子ZEB1與ZEB2蛋白水平的相對表達(dá)。結(jié)論:乳腺癌細(xì)胞中存在LncRNA-ATB和miR-141-3p的異常表達(dá);LncRNA-ATB競爭性抑制miR-141-3p的表達(dá),促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移;LncRNA-ATB競爭性抑制miR-141-3p的表達(dá),調(diào)控EMT相關(guān)因子E-cadherin、N-cadherin、vimentin、ZEB1和ZEB2 mRNA與蛋白水平的表達(dá);miR-141-3p能夠靶向抑制EMT相關(guān)因子ZEB1、ZEB2 mRNA與蛋白水平的表達(dá)。
【圖文】：

行實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。使用 SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析，采用單因素方差分析（ANOVA）對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，并通過 Bonforroni 法進(jìn)行校正。P<0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1 LncRNA-ATB 和 miRNA-141-3p 在正常乳腺細(xì)胞及乳腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)通過 Real-time PCR 技術(shù)檢測人正常乳腺細(xì)胞 MCF10A、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 與 BT549 中 LncRNA-ATB 和 miRNA-141-3p 的相對表達(dá)量。結(jié)果如圖 1.1 所示：與人正常乳腺細(xì)胞 MCF10A 相比，在人乳腺癌細(xì)胞 MDA-MB-23細(xì)胞與 BT549 細(xì)胞中，LncRNA-ATB 的相對表達(dá)量顯著上升；miRNA-141-3p 的相對表達(dá)量顯著下降。AB

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文MDA-MB-231 及 BT549 中的相對表達(dá)（A：三種細(xì)胞中 LncRNA-ATB 的相對表達(dá)；B：三種細(xì)胞中 miR-141-3p 的相對表達(dá)）注：與 MCF10A 組相比，**P<0.013.2 LncRNA-ATB 與 miR-141-3p 的相關(guān)性分析構(gòu)建 LncRNA-ATB 干擾載體及其陰性對照，轉(zhuǎn)染人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231 細(xì)胞和 BT549 細(xì)胞。通過 Real-time PCR 技術(shù)檢測 LncRNA-ATB 與miR-141-3p 的相對表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖 1.2 和 1.3 所示：與正常（CK）人乳腺癌細(xì)胞相比，LncRNA-ATB 低表達(dá)乳腺癌細(xì)胞（shRNA-ATB）LncRNA-ATB 的相對表達(dá)顯著降低，，miR-141-3p 的相對表達(dá)顯著升高。A B
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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本文編號：2607862