【摘要】：1、研究背景乳腺癌是女性發(fā)病率最高的一種癌癥。近年來,隨著乳腺癌的基礎(chǔ)研究向臨床的不斷轉(zhuǎn)化,目前乳腺癌的治療手段極大地改善了乳腺癌患者的治療效果,但在乳腺癌治療過程中,腫瘤的耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象也日益嚴(yán)重。包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤中,存在一小群具備自我更新、多向分化潛能并能夠啟動和重建腫瘤組織表型的腫瘤細(xì)胞,被稱為腫瘤干細(xì)胞。大量研究表明,腫瘤干細(xì)胞參與腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和放化療耐受的過程。因此靶向腫瘤干細(xì)胞的治療策略將有望成為癌癥治療的新方向。然而,由于腫瘤干細(xì)胞存在不同的亞群,且具備較強(qiáng)的可塑性和動態(tài)性,針對腫瘤干細(xì)胞的治療仍然缺乏有效的靶點(diǎn)和干預(yù)機(jī)制。PDK1能夠磷酸化丙酮酸脫氫酶(PDH)使其失去活性,抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A,從而阻止丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)。研究表明,PDK1蛋白在多種惡性腫瘤(包括乳腺癌)中異常高表達(dá)。作為一種重要的糖酵解限速酶,PDK1廣泛參與了細(xì)胞的生理代謝過程,在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展和干細(xì)胞重編程中具有重要作用。既往研究證實PDK1與腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤放化療抵抗以及不良預(yù)后密切相關(guān)。但是PDK1蛋白調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制尤其與腫瘤干細(xì)胞的聯(lián)系尚不明確,這一領(lǐng)域有待更加深入地研究和探索。更重要的是,這一研究為靶向腫瘤干細(xì)胞的乳腺癌臨床治療策略提供了新的方向。2、研究方法(1)(1)對表達(dá)譜數(shù)據(jù)GSE15192進(jìn)行統(tǒng)計分析,比較細(xì)胞中CD44~+/CD24~-和CD44~-/CD24~+兩個亞群的糖酵解限速酶的表達(dá)情況。(2)通過體外微球懸浮培養(yǎng)和ALDH~+細(xì)胞分選,富集乳腺癌腫瘤干細(xì)胞群,利用RT-qPCR方法,比較“干性”群體與非“干性”群體中PDK1基因及其他糖酵解限速酶的表達(dá)情況;利用Western blotting方法檢測10對乳腺癌及癌旁組織標(biāo)本中PDK1蛋白表達(dá)水平;分析GEO數(shù)據(jù)集的GSE3494和GSE9893 PDK1蛋白表達(dá)水平與患者整體生存率(OS)的關(guān)系。(3)通過轉(zhuǎn)染siRNA或質(zhì)粒,敲降或過表達(dá)PDK1,利用流式細(xì)胞術(shù)檢測ALDH~+細(xì)胞群的比例;利用慢病毒載體構(gòu)建穩(wěn)定敲降或高表達(dá)PDK1的細(xì)胞系,通過Western blotting方法檢測PDK1和干性因子的蛋白表達(dá),并利用體外微球懸浮培養(yǎng)實驗,檢測PDK1表達(dá)變化對乳腺癌細(xì)胞微球形成能力的影響;通過裸鼠荷瘤實驗檢測敲降PDK1后腫瘤形成的體積變化。(4)利用BrdU染色,細(xì)胞周期分析和CCK8試劑盒檢測PDK1表達(dá)變化對乳腺癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和細(xì)胞生存能力的影響。(2)(1)利用免疫熒光染色檢測HIF-1α和PDK1在腫瘤中的定位,通過蘇木素-伊紅染色檢測腫瘤標(biāo)本組織形態(tài)。(2)通過免疫熒光檢測腫瘤干性因子在腫瘤中央和外周的定位和表達(dá);將腫瘤中央?yún)^(qū)和外周區(qū)的細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng),通過RT-qPCR實驗檢測兩種細(xì)胞PDK1表達(dá)水平;通過裸鼠荷瘤極限稀釋實驗,檢測兩種細(xì)胞的成瘤能力;并通過微球形成實驗檢測兩種細(xì)胞微球形成能力。(3)通過試劑盒檢測腫瘤中央?yún)^(qū)和外周區(qū)原代細(xì)胞的葡萄糖攝取、乳酸生成、ATP水平和PDH活性。(4)分離NTC和shPDK1皮下腫瘤的中央?yún)^(qū)和外周區(qū)進(jìn)行原代培養(yǎng),檢測兩區(qū)域細(xì)胞在敲降PDK1后PDK1表達(dá)水平、PDH活性、糖酵解水平和微球形成能力。(3)(1)通過RT-qPCR實驗,檢測腫瘤中央?yún)^(qū)和周圍區(qū)域細(xì)胞9種低氧相關(guān)lncRNA的表達(dá)水平,檢測在低氧和常氧培養(yǎng)下9種低氧相關(guān)lncRNA的表達(dá)水平,檢測腫瘤微球和癌細(xì)胞中9種lncRNA表達(dá)水平。(2)利用慢病毒建立穩(wěn)定敲降H19的細(xì)胞系,RT-qPCR實驗檢測敲降效率。(3)利用試劑盒檢測低氧和常氧條件下敲降H19對腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取,乳酸生成和ATP水平的影響。(4)利用RT-qPCR檢測siH19的敲降效率;再利用Western blotting實驗檢測敲降H19對干性因子表達(dá)量的影響;利用微球形成實驗檢測細(xì)胞微球形成的大小和數(shù)量。(4)(1)利用RT-qPCR和Western blotting實驗檢測低氧條件下H19敲降的乳腺癌細(xì)胞PDK1蛋白和mRNA水平,并利用試劑盒檢測PDH活性。(2)在敲降PDK1的細(xì)胞中過表達(dá)H19質(zhì)粒,通過Western blotting實驗檢測PDK1的蛋白水平;利用試劑盒檢測腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取、乳酸生成和ATP水平;通過微球形成實驗,檢測微球形成的大小和數(shù)量;通過裸鼠荷瘤實驗檢測腫瘤形成的體積變化。(3)收集20例乳腺癌病例樣本,通過RT-qPCR檢測H19和PDK1表達(dá)量,通過卡方檢驗對二者進(jìn)行相關(guān)性分析。(5)(1)通過RT-qPCR和Western blotting實驗,檢測低氧條件下敲降H19對HIF-1α的mRNA和蛋白水平的改變。(2)利用試劑盒提取細(xì)胞核和質(zhì)的RNA,通過RT-qPCR檢測常氧和低氧條件下H19的表達(dá)水平;利用分子克隆技術(shù),將HIF-1α3’UTR全長序列、預(yù)測的let-7靶向序列及靶點(diǎn)突變序列克隆到psiCHECK載體,通過熒光素酶報告實驗,檢測let-7類似物對報告載體熒光素活性的影響;通過Western blotting和RT-qPCR實驗,檢測let-7類似物或抑制劑對HIF-1α的mRNA和蛋白表達(dá)的影響。(3)通過熒光素酶報告實驗,檢測H19梯度上升對psi-HIF-1α-MRE熒光素酶活性的影響;在低氧條件下轉(zhuǎn)染siH19和let-7抑制劑,通過Western blotting檢測HIF-1α的蛋白表達(dá)變化。(4)利用shRNA慢病毒載體,構(gòu)建穩(wěn)定敲降HIF-1α的細(xì)胞,通過RT-PCR實驗檢測HIF-1α敲降效率和PDK1 mRNA水平;在敲降HIF-1α的細(xì)胞中高表達(dá)H19,利用Western blotting實驗檢測HIF-1α和PDK1蛋白表達(dá)水平。(6)(1)通過RT-qPCR實驗,檢測時間或劑量依賴地加入阿司匹林對H19mRNA表達(dá)水平的影響;利用Western blotting實驗,檢測低氧條件下阿司匹林對PDK1表達(dá)水平的改變;利用試劑盒,檢測阿司匹林對PDH活力的影響。(2)通過試劑盒,檢測阿斯匹林對腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取、乳酸生成和ATP水平的影響。(3)通過Western blotting實驗,檢測阿司匹林對干性因子蛋白表達(dá)的改變;通過微球形成實驗,檢測不同濃度阿司匹林對腫瘤微球數(shù)量和大小的影響;通過裸鼠荷瘤實驗,檢測阿司匹林對腫瘤生長速率和體積的影響。3、研究結(jié)果(1)(1)GSE15192分析結(jié)果表明,CD44~+/CD24~-亞群中PDK1表達(dá)水平明顯高于CD44~-/CD24~+亞群。(2)PDK1和干性因子的mRNA和蛋白水平在腫瘤“干性”細(xì)胞群和腫瘤組織中顯著高于“非干性”細(xì)胞群和正常組織;Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示PDK1蛋白高表達(dá)的乳腺癌患者整體生存率(OS)下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(3)體外實驗結(jié)果表明,敲降或過表達(dá)PDK1減低或升高乳腺癌細(xì)胞的ALDH~+細(xì)胞群比例、PDK1和干性因子的蛋白表達(dá)以及微球形成的大小和數(shù)量;體內(nèi)實驗證明,敲降PDK1顯著降低裸鼠荷瘤的體積。(4)敲降或過表達(dá)PDK1對腫瘤的細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和細(xì)胞活力沒有影響。(2)(1)免疫熒光染色和蘇木素-伊紅染色結(jié)果顯示腫瘤中央缺氧區(qū)的PDK1表達(dá)水平顯著高于外周區(qū)。(2)腫瘤中央?yún)^(qū)的干性因子表達(dá)水平顯著高于外周區(qū);中央?yún)^(qū)原代腫瘤細(xì)胞的PDK1表達(dá),成瘤能力和微球形成能力顯著高于外周區(qū)原代腫瘤細(xì)胞。(3)腫瘤中央?yún)^(qū)細(xì)胞葡萄糖攝取,乳酸生成和ATP水平顯著高于外周區(qū)細(xì)胞,而PDH活性低于外周區(qū)細(xì)胞。(4)不同于NTC腫瘤的中央?yún)^(qū)與外周區(qū)細(xì)胞,shPDK1腫瘤中央?yún)^(qū)與外周區(qū)細(xì)胞的PDK1表達(dá)無差異;因此,PDH活性,葡萄糖攝取、乳酸生成、ATP水平以及微球形成能力在shPDK1腫瘤中央?yún)^(qū)與外周區(qū)細(xì)胞中沒有區(qū)別。(3)(1)中央?yún)^(qū)細(xì)胞、低氧處理的腫瘤細(xì)胞和腫瘤微球細(xì)胞中的H19表達(dá)水平顯著高于外周區(qū)細(xì)胞、常氧下的腫瘤細(xì)胞和二維培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞,同時與其他lncRNA相比升高倍數(shù)最高。(2)穩(wěn)定敲降H19的細(xì)胞H19表達(dá)量下降,低氧條件下其葡萄糖攝取、乳酸生成和ATP水平顯著減少。(3)常氧條件下H19敲降對糖酵解水平?jīng)]有影響。(4)低氧條件下H19敲降顯著減少干性因子的表達(dá);H19敲降的腫瘤細(xì)胞形成微球的大小和數(shù)量顯著降低。(4)(1)低氧條件下敲降H19顯著下調(diào)PDK1的蛋白和mRNA水平,增強(qiáng)PDH的活性。(2)敲降PDK1逆轉(zhuǎn)H19提升的葡萄糖攝取、乳酸生成和ATP水平。(3)敲降PDK1逆轉(zhuǎn)H19提高的微球形成能力和裸鼠荷瘤體積。(4)病人的腫瘤樣本中H19和PDK1存在顯著相關(guān)性(n=15)。(5)(1)低氧條件下敲降H19減少HIF-1α蛋白表達(dá),但對其mRNA水平?jīng)]有影響。(2)低氧條件下H19在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)水平顯著升高,細(xì)胞核中沒有明顯變化;let-7類似物顯著降低psi-let7 4x,psi-HIF-1α-FL和psi-HIF-1α-MRE的熒光素酶活性,而psi-HIF1α-Mut熒光素酶活性沒有明顯變化;在let-7類似物或抑制劑減少或增加HIF-1α蛋白水平,不影響其mRNA水平。(3)野生型H19劑量依賴的提高psi-HIF1A-MRE熒光素酶的活性,但突變的H19沒有作用;敲降H19減少HIF-1α蛋白表達(dá)量,而let-7抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)敲降H19降低的HIF-1α蛋白表達(dá)水平。(4)敲降HIF-1α的細(xì)胞PDK1 mRNA水平顯著降低;高表達(dá)H19顯著升高PDK1蛋白表達(dá)量,而敲降HIF1A可逆轉(zhuǎn)H19提高的PDK1蛋白表達(dá)水平;(6)(1)阿司匹林能夠時間和劑量依賴地降低H19表達(dá)水平;低氧條件下阿司匹林減少PDK1蛋白的表達(dá),提高PDH的活性。(2)阿斯匹林抑制葡萄糖攝取,乳酸生成和ATP水平。(3)阿司匹林顯著降低干性因子的蛋白表達(dá)量,減少微球形成的大小和數(shù)量,抑制裸鼠荷瘤的體積。4、研究結(jié)論(1)PDK1對乳腺癌細(xì)胞的干性維持起重要作用;(2)缺氧條件下PDK1激活糖酵解增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞特性;(3)缺氧條件下誘導(dǎo)的H19促進(jìn)糖酵解和乳腺癌腫瘤干細(xì)胞特性;(4)沉默PDK1抑制H19介導(dǎo)的糖酵解過程和腫瘤干細(xì)胞特性;(5)H19通過調(diào)節(jié)HIF-1α促進(jìn)PDK1基因的表達(dá);(6)阿司匹林降低H19和PDK1的表達(dá)抑制糖酵解水平和干性維持。
【圖文】：
1、PDK1 對乳腺癌細(xì)胞的干性維持起重要作用為了尋找乳腺癌干細(xì)胞中關(guān)鍵的糖酵解調(diào)節(jié)因子，我們對葡萄糖代謝過程中糖酵解關(guān)鍵限速酶（SLC2A1，HK2，PFK，PKM2，LDHA和PDK1）（圖1A）的基因表達(dá)情況在GSE數(shù)據(jù)庫CD44+/CD24 和CD44 /CD24+兩個亞群中進(jìn)行比較[46]。如熱圖所示（圖1B），乳腺癌干細(xì)胞CD44+/CD24 亞群的PDK1 mRNA水平顯著高于乳腺癌非干細(xì)胞CD44 /CD24+亞群中的水平，而其他糖酵解限速酶的mRNA表達(dá)水平?jīng)]有顯著升高（圖1C）。圖1 篩選腫瘤干細(xì)胞群中富集的糖酵解限速酶。（A）糖代謝過程中關(guān)鍵步驟及其相關(guān)酶的示意圖。（B）從GEO數(shù)據(jù)庫中分析基因組的mRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)(GSE15192)，選取表達(dá)突出基因制成熱圖，各基因表達(dá)值取2的對數(shù)。（C）在數(shù)據(jù)庫（GSE15192）中CD44+/CD24 和CD44 /CD24+兩個亞群的癌細(xì)胞里分析SLC2A1，HK2，PKM2，LDHA
53圖2 PDK1在乳腺癌干細(xì)胞群和腫瘤樣本中異常高表達(dá)。（A-B）通過微球形成實驗富集MDA-MB-231和 MCF-7細(xì)胞中的干細(xì)胞。通過RT-qPCR的方法檢測SLC2A1，HK2，，PKM2，LDHA，PFK，PDK1，MYC，POU5F1和LIN28的表達(dá)水平，**P< 0.01，***P<0.001。（C-E）通過微球形成的方法在MDA-MB-231細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和SK-BR-3細(xì)胞中富集腫瘤干細(xì)胞。通過western blotting 分析PDK1，C-MYC，OCT4和LIN28的蛋白表達(dá)情況。（F）利用RT-qPCR實驗，檢測ALDH陰性和陽性的MDA-MB-231細(xì)胞中PDK1和ALDH1的
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9
【相似文獻(xiàn)】
相關(guān)期刊論文 前10條
1 謝武成 ,范顯華 ,章英杰 ,姚軍 ,周舵;低氧條件下碘在礦物材料上的吸附行為研究[J];中國原子能科學(xué)研究院年報;2002年00期
2 R. M. Zaslavskaya;;遺傳和環(huán)境因素對中等高度山地和高山低氧條件下血液循環(huán)生物節(jié)律適應(yīng)的影響[J];四川生理科學(xué)雜志;1989年03期
3 馬慶東;劉運(yùn)勝;;低氧條件下的鐵代謝研究進(jìn)展[J];西北國防醫(yī)學(xué)雜志;2017年01期
4 蔡明;陸耀飛;婁淑杰;;大腦皮質(zhì)細(xì)胞低氧條件液對神經(jīng)干細(xì)胞增殖的影響及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分析[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2013年02期
5 曲偉棟;趙華強(qiáng);;低氧條件下HIF-1促進(jìn)血管生成作用的研究進(jìn)展[J];口腔醫(yī)學(xué)研究;2009年02期
6 王晴晴;萬陳飛;朱彪;李梅;;低氧條件下阿苯達(dá)唑在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究[J];高原醫(yī)學(xué)雜志;2016年03期
7 張鵬,周琪;低氧條件下同時硝化和反硝化機(jī)理初探[J];環(huán)境污染與防治;2004年01期
8 錢志海;陳超勝;李穎;;富氮低氧條件對糧食儲存品質(zhì)影響調(diào)查分析[J];糧食儲藏;2012年04期
9 宋名芳;譚小豐;;低氧條件下的沖刺訓(xùn)練對運(yùn)動員生理生化指標(biāo)的影響[J];廣州體育學(xué)院學(xué)報;2016年03期
10 周兆年,吳秀鳳,何立群,顧法隆;低氧條件下增加血氧飽和度的實驗研究[J];航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程;1997年01期
相關(guān)會議論文 前10條
1 趙丹;鄒小君;唐嘉茵;劉東華;劉慧雯;;低氧條件下小鼠成纖維細(xì)胞中HIF-1α/PTEN的表達(dá)及對細(xì)胞周期的影響[A];中國解剖學(xué)會2011年年會論文文摘匯編[C];2011年
2 何敬全;趙娟娟;董其平;高珊;景軍展;柴真;;低氧條件下大鼠、黃鼠基因差異表達(dá)分析[A];中國生理學(xué)會第23屆全國會員代表大會暨生理學(xué)學(xué)術(shù)大會論文摘要文集[C];2010年
3 何云凌;吳麗穎;趙彤;張寬;王飛;朱玲玲;范明;;不同低氧條件對PC12細(xì)胞存活和抗氧化能力的影響[A];中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會第九屆全國學(xué)術(shù)會議暨第五次會員代表大會論文摘要集[C];2011年
4 張學(xué)翠;金小嵐;朗紅梅;萬勇;郭鑫;楊云;李薇;劉東方;;低氧條件下人成骨細(xì)胞長鏈非編碼RNA(5'aHIF-1α)的表達(dá)變化研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年
5 沙永強(qiáng);楊力;呂永鋼;;MGFE肽預(yù)處理對低氧條件下ACL細(xì)胞存活的調(diào)控作用[A];第十一屆全國生物力學(xué)學(xué)術(shù)會議暨第十三屆全國生物流變學(xué)學(xué)術(shù)會議會議論文摘要匯編[C];2015年
6 劉子茵;沈睿杰;蔣霞云;鄒曙明;;團(tuán)頭魴HIF3α的轉(zhuǎn)錄及其在常氧和低氧條件下的核定位[A];2017年中國水產(chǎn)學(xué)會學(xué)術(shù)年會論文摘要集[C];2017年
7 任立宏;蘇錫光;龍會遵;;锝在膨潤土中吸附與擴(kuò)散的研究[A];中國高放廢物地質(zhì)處置十年進(jìn)展[C];2004年
8 韓燕燕;楊鷹;劉思當(dāng);;低氧條件下雞胚肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1的分泌及其對中膜平滑肌細(xì)胞的影響[A];中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會獸醫(yī)病理學(xué)分會第十六次學(xué)術(shù)研討會、中國病理生理學(xué)會動物病理生理專業(yè)委員會第十五次學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2009年
9 任賀;趙輝;韓之波;韓忠朝;;低氧條件下干細(xì)胞因子在MCF-7乳腺癌細(xì)胞表達(dá)及調(diào)控機(jī)制[A];第四屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會議論文集[C];2006年
10 高秀芳;施海明;姜曉斐;;比較紅景天水提劑與紅景天苷對細(xì)胞表達(dá)HIF-1α和VEGF的不同影響[A];第十次全國中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新與發(fā)展學(xué)術(shù)交流會暨第二屆全國中醫(yī)藥博士生優(yōu)秀論文頒獎會議論文集[C];2011年
相關(guān)重要報紙文章 前1條
1 記者 杰拉;我國在高海拔低氧條件下冶金焦產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)獲得突破[N];青海日報;2009年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前9條
1 彭飛;低氧條件下糖酵解限速酶PDK1調(diào)控乳腺癌腫瘤干細(xì)胞特性的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年
2 崔曉萍;Beta-catenin信號在低氧條件下新生小鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖中的作用及機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年
3 曲歌平;低氧條件下三氧化二砷通過細(xì)胞周期阻滯及誘導(dǎo)凋亡抑制肺癌細(xì)胞增殖[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年
4 周青;高糖低氧條件對HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性影響的機(jī)制及藥物干預(yù)實驗研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年
5 程誠;延遲低氧條件下E3泛素連接酶p53RFP介導(dǎo)HIF-1α降解機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年
6 姜曉斐;紅景天對腎上腺髓質(zhì)素表達(dá)的調(diào)節(jié)作用及促血管新生機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年
7 李振華;西藏高原低壓低氧條件下可燃物燃燒特性和煙氣特性研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2009年
8 沙永強(qiáng);力生長因子E肽對前交叉韌帶修復(fù)的調(diào)控作用與機(jī)制[D];重慶大學(xué);2017年
9 王帥;Decorin抑制脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜新生血管的實驗研究[D];上海交通大學(xué);2014年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 陳凱師;NF-κB乙酰化介導(dǎo)低氧條件下DDAH1基因的表達(dá)調(diào)控[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年
2 王曉玉;CtBP1介導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2低氧條件下的遷移[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2018年
3 張力;低氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子-1對胎鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年
4 蔡明;皮層細(xì)胞低氧條件液對神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化的影響及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究[D];上海體育學(xué)院;2013年
5 萬陳飛;低氧條件下阿苯達(dá)唑藥代動力學(xué)的研究[D];青海大學(xué);2016年
6 李曉莉;低氧條件下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在中空纖維膜反應(yīng)器中的擴(kuò)增[D];大連理工大學(xué);2008年
7 吳梨華;Nimesulide對低氧條件下人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖抑制作用及機(jī)制探討[D];南昌大學(xué);2012年
8 王智;甘肅鼢鼠鼻腔的組織解剖及低氧條件下鼻粘膜內(nèi)含SP及CGRP的免疫反應(yīng)纖維[D];陜西師范大學(xué);2009年
9 王W
本文編號：2603398
