【摘要】：研究背景:乳腺癌(Breast Cancer)目前已經(jīng)成為女性癌癥發(fā)病率的第一名。Cancer Statistics報(bào)道2016年美國新增乳腺癌患者1685,210例,死亡595,690例,總死亡率僅僅低于肺癌,位居第二位[1]。Cancer Statistics in China數(shù)據(jù)顯示在我國乳腺癌的發(fā)病率逐年增加,在城市地區(qū)已經(jīng)位列女性癌癥死亡率的首位。雖然隨著醫(yī)療水平的提高,乳腺癌的手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療等治療手段的長足進(jìn)步,死亡率有所下降,但是對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌仍沒有行之有效的控制措施,最終導(dǎo)致治療失敗患者死亡[2]。乳腺癌根據(jù)ER(Estrogen receptor),PR(Progesterone receptor)以及HER2(Human epidermal growth factor receptor-2)為劃分標(biāo)準(zhǔn),主要分為4種類型:HER2過表達(dá)型(ER-/PR-/HER2+),luminal A,luminal B,三陰型(TNBC,ER-/PR-/HER2-)[3]。但乳腺癌屬于異質(zhì)性疾病,即使是同一個(gè)病理分型的病人之間由于分子水平上存在較大差異,治療靶點(diǎn)也不盡相同[4]。隨著大量的臨床治療數(shù)據(jù)的回饋,學(xué)者們越來越發(fā)現(xiàn)靶向治療的重要性。ARPC2(Actin related protein 2/3 complex)是肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合體(Actinrelated protein,Arp)七個(gè)亞基其中之一[5],Arp是一種含量豐富的真核細(xì)胞蛋白。主要介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白單體和一些細(xì)胞內(nèi)小分子、ATP相互作用多聚化,即肌動(dòng)蛋白核化(nucleation),從而形成微絲組裝成細(xì)胞骨架,維持細(xì)胞形態(tài)[6]。參與細(xì)胞分裂及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)收縮,使吞噬微粒、病毒以及胞內(nèi)寄生菌等多種胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)生位移等多種生理功能[7-8]。ARPC2最先是在棘阿米巴中發(fā)現(xiàn),主要在組織的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中表達(dá)[9]。參與細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白聚合的控制,在進(jìn)化上相對保守,迄今為止僅發(fā)現(xiàn)了兩種可選剪接的變體,在微絲的核化中起關(guān)鍵作用[10-11]。相鄰兩條微絲通過分支處的ARPC2作用以70度角的方式進(jìn)行連接,引起質(zhì)膜的改變,使細(xì)胞運(yùn)動(dòng)前行�，F(xiàn)階段對于ARPC2在惡性腫瘤中所發(fā)揮的作用以及其潛在的作用機(jī)制的研究仍處于起步階段。有研究發(fā)現(xiàn)ARPC2可以通過細(xì)胞內(nèi)牽引力場調(diào)節(jié)細(xì)胞體力[12]。ARPC2在胃癌細(xì)胞中表達(dá)水平升高并且具有促進(jìn)了胃癌細(xì)胞增殖和侵襲力的作用[13],但ARPC2在乳腺癌細(xì)胞中的具體生物學(xué)作用未見報(bào)道。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)在乳腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)展過程中扮演重要的角色,N-cadherin,Vimtin,E-cadherin等標(biāo)志物的改變提示EMT的發(fā)生。目前,已知多條信號通路參與調(diào)節(jié)EMT程序,如TGF-β,Hedgehog,Wnt以及Notch等,這些信號通路可以和一些轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò),從而穩(wěn)定和維持細(xì)胞的間質(zhì)表型。腫瘤細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白可以通過結(jié)構(gòu)變化利用變形場和已和已知基質(zhì)的彈性物質(zhì)引起腫瘤細(xì)胞骨架重塑,從而提高細(xì)胞內(nèi)牽引力,提升腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲能力。因此,我們推斷ARPC2蛋白不僅具有調(diào)控乳腺癌細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞牽引力的作用,而且可能具有調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖侵襲轉(zhuǎn)移的作用。本課題發(fā)現(xiàn)ARPC2在乳腺癌癌旁正常組織中低表達(dá),乳腺癌組織中高表達(dá),并且和EMT標(biāo)志蛋白有密切相關(guān)性。我們通過過表達(dá)或敲低乳腺癌細(xì)胞系A(chǔ)RPC2表達(dá)水平,利用細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)觀察乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)功能變化,如增殖、侵襲、凋亡、周期等等,以及EMT各項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)ARPC2能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖獲得間質(zhì)細(xì)胞特征,增強(qiáng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力;利用免疫共沉淀與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(IP-MS)篩選,查詢差異蛋白GO富集分析和KEGG通路分析,發(fā)現(xiàn)ARPC2參與TGF-β/Smad信號通路。為了探討ARPC2及TGF-β/Smad信號通路在乳腺癌EMT過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及相互作用機(jī)制,運(yùn)用Western-blot技術(shù)檢測TGF-β抑制劑(SB43)及TGF-β刺激后細(xì)胞EMT各指標(biāo)的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)ARPC2能夠增強(qiáng)TGF-β信號通路,從而促進(jìn)EMT的發(fā)生。同時(shí)在TGF-β誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT的過程中,也能夠上調(diào)ARPC2的表達(dá),并且ARPC2的上調(diào)對于TGF-β誘導(dǎo)的EMT是必需的。本研究首次發(fā)現(xiàn)ARPC2能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化程序?qū)е氯橄侔┣忠u遷移,通過參與乳腺癌細(xì)胞中TGF-β/Smad信號通路。這一發(fā)現(xiàn)為ARPC2作為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志分子以及其作為乳腺癌靶向治療的目標(biāo)提供了重要的研究基礎(chǔ)。研究目的:研究乳腺癌細(xì)胞株和乳腺癌患者中ARPC2的表達(dá)情況,并探討其是否參與TGF-β介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而影響乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。研究內(nèi)容:第一部分ARPC2在乳腺癌中的表達(dá)水平與作用收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院172例乳腺癌根治術(shù)后保存的乳腺癌組織及68例乳腺腺病組織,46例乳腺癌患者術(shù)前和50例正常體檢的女性血清標(biāo)本。所有納入研究對象的乳腺癌患者術(shù)前均未接受過生物治療、放化療等治療手段,與正常對照組的體檢女性年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,實(shí)驗(yàn)采用q RT-PCR、免疫印跡和免疫組化方法,檢測血標(biāo)本中ARPC2的m RNA水平和病理組織標(biāo)本中ARPC2蛋白表達(dá)情況。同時(shí)收集整理乳腺癌患者的臨床病理數(shù)據(jù)資料,內(nèi)容包括腫瘤大小、臨床分期、分級、預(yù)后以及EMT相關(guān)標(biāo)志蛋白等,通過統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性分析,探究ARPC2表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征之間的相關(guān)性。此外,收集乳腺表皮細(xì)胞系:MCF-10A和乳腺癌細(xì)胞株MCF7、BT474、T47D、MB-MDA-231,采用免疫印跡以及q RT-PCR的方法檢測ARPC2基因的表達(dá)情況,同時(shí)分析ARPC2基因在不同乳腺癌細(xì)胞系中的差異性表達(dá)。通過挖掘公共在線數(shù)據(jù)庫Oncomine microarray database和Bio Portal for Cancer Genomics(http://www.cbioportal.org/)中ARPC2在乳腺癌患者組織樣本中的表達(dá)情況,分析ARPC2表達(dá)在乳腺癌組及正常對照組的差異,從而明確ARPC2在乳腺癌組織中的表達(dá)狀態(tài)及其臨床研究價(jià)值。第二部分ARPC2在乳腺癌進(jìn)展中的作用以及初步機(jī)制研究我們前期的研究發(fā)現(xiàn)ARPC2與乳腺癌的預(yù)后有密切相關(guān)性,我們推測ARPC2可以作為一個(gè)促癌基因在體內(nèi)加速乳腺癌的發(fā)展,為了進(jìn)一步研究ARPC2對乳腺癌細(xì)胞的作用機(jī)制,探討其生物學(xué)功能。采用si RNA技術(shù)在相對高表達(dá)ARPC2基因乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中抑制ARPC2的表達(dá),將過表達(dá)ARPC2質(zhì)粒轉(zhuǎn)染進(jìn)相對表達(dá)量較少的MCF-7細(xì)胞株。采用MTT法檢測細(xì)胞株的細(xì)胞增殖;流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞株的細(xì)胞周期變化;Annexin V/PI法檢測細(xì)胞株的凋亡情況;劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell/Matrigel法觀察細(xì)胞株遷移和侵襲的能力;平板克隆形成實(shí)驗(yàn)觀察細(xì)胞增殖生長能力。闡述ARPC2表達(dá)對乳腺癌細(xì)胞增殖以及侵襲能力的影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn),雌性裸鼠皮下注射過表達(dá)ARPC2組和空質(zhì)粒對照組的MCF7細(xì)胞,觀察兩組裸鼠移植瘤的生長速度、瘤體重量,肺部轉(zhuǎn)移情況以及免疫組化檢測瘤體Ki67的表達(dá)情況。利用免疫共沉淀串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)技術(shù)(IP-MS)篩選ARPC2基因影響乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為的下游通路,通過免疫印跡和蛋白組學(xué)等方法驗(yàn)證用特異性抗體拉低ARPC2后乳腺癌細(xì)胞的具體調(diào)控機(jī)制,通過查詢差異蛋白GO富集分析和KEGG通路分析,研究ARPC2和乳腺癌細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化的相關(guān)性以及可能相關(guān)的下游通路。探討ARPC2如何參與乳腺癌細(xì)胞EMT轉(zhuǎn)化過程,以及其對乳腺癌細(xì)胞中TGF-β信號通路的調(diào)控作用。從而為ARPC2作為預(yù)測乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志分子,以及為作為乳腺癌靶向治療的目標(biāo)提供依據(jù)。研究結(jié)果:第一部分1.在46例乳腺癌患者和相應(yīng)的50例健康體檢女性血清標(biāo)本中q RT-PCR檢測結(jié)果顯示:乳腺癌患者血清的ARPC2 m RNA水平相較于正常對照組較高(P0.05);2.免疫組化顯示:ARPC2主要定位于乳腺上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或者細(xì)胞膜上,172例乳腺癌組織中的ARPC2蛋白陽性細(xì)胞比例(48%)高于68例良性乳腺病組織(28%)(P0.05);3.免疫組化ARPC2的陽性表達(dá)情況與患者的腫瘤大小,病理學(xué)分期,淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),而與其它的其它病理特征如HER2表達(dá)量、ER與PR狀態(tài)無關(guān);4.公共在線數(shù)據(jù)庫TCGA顯示,與正常乳腺組織比較,乳腺癌組織ARPC2m RNA表達(dá)水平升高(P0.05);5.通過在線數(shù)據(jù)庫Cbioporta生存分析發(fā)現(xiàn)ARPC2與乳腺癌患者的預(yù)后具有相關(guān)性;6.逆轉(zhuǎn)錄PCR和Western Blot結(jié)果顯示:乳腺癌細(xì)胞株的ARPC2表達(dá)量相較于乳腺正常上皮細(xì)胞株MCF10A有所升高(P0.05)。第二部分1.在MDA-MB-231中轉(zhuǎn)染si RNA和ARPC2-si RNA,在MCF7細(xì)胞中轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒pc DNA3.1-ARPC2和空質(zhì)粒,相應(yīng)的ARPC2蛋白水平出現(xiàn)下降或者升高;2.轉(zhuǎn)染ARPC2 si RNA下調(diào)ARPC2后導(dǎo)致細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力抑制,促進(jìn)凋亡;3.注射過表達(dá)ARPC2的MCF-7細(xì)胞的裸鼠移植瘤生長速度、瘤體大小以及Ki67的表達(dá)量顯著高于對照空質(zhì)粒組(P0.05);4.蛋白組學(xué)分析顯示:ARPC2的表達(dá)與粘附侵襲相關(guān)基因集有高度相關(guān)性;5.過表達(dá)ARPC2可以促進(jìn)EMT的轉(zhuǎn)化,激活TGF-β/Smad信號通路;6.ARPC2可以被TGF-β受體激酶抑制劑SB431542阻斷TGF-β/Smad信號通路逆轉(zhuǎn)對EMT的轉(zhuǎn)化作用。結(jié)論:ARPC2在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用,這一作用可能通過TGF-β/Smad信號通路介導(dǎo)的EMT轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生。
【圖文】：

ARPC2在乳腺癌租和健康對照組外周血中的表達(dá)水平

31圖 2.1 免疫組化檢免疫組化 ARPC2 的表達(dá)情況:(A)ARPC2 非腫瘤乳腺組織中低表達(dá) (B)ARPC2 非腫瘤乳腺組織中高表達(dá)(C)ARPC2 乳腺癌組織低表達(dá) (D)ARPC2 乳腺癌組織高表達(dá)
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

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8 王U，

本文編號：2601958