【摘要】：目的:分析克唑替尼治療晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性、克唑替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應的相關性、篩選與克唑替尼耐藥的lncRNA。方法:1、制定納入標準選擇適合的患者入組本研究,根據RECICT 1.1標準對患者進行克唑替尼療效評價,服藥期間發(fā)生的不良反應按常見不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0版)進行評價并分級。療效差異比較采用Fisher確切概率法,生存分析采用Kaplan-Meier法作圖和Log-rank檢驗。分析克唑替尼的有效性及安全性;2、建立用于患者體內克唑替尼血藥濃度測定的HPLC-MS/MS方法,并測定患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。患者采樣時間前后一個月內發(fā)生的不良反應按常見不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0版)進行評價并分級。根據測得的中位Css將穩(wěn)態(tài)血藥濃度值大于中位Css的劃為Css較高組,小于則為Css較低組,分析穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應的發(fā)生是否具有相關性;3、采用ENU誘導和濃度遞增聯合大劑量沖擊方法誘導建立H3122耐藥細胞株。通過lncRNA芯片技術檢測H3122親本細胞以及耐藥細胞中l(wèi)ncRNA的表達找尋差異表達lncRNA,根據差異倍數以及數據庫查詢等挑選目標lncRNA并做熒光定量PCR驗證,篩選可能與克唑替尼耐藥相關的lncRNA。結果:1、本研究共入組NSCLC患者32例,其中25例經基因檢測為ALK陽性,4例為c-MET基因擴增(其中1例與EGFR第19外顯子缺失突變陽性共存),2例為ROS1陽性,另1例患者未行任何基因檢測。男性21例,女性11例,全組中位年齡49歲,客觀有效率為71.0%,疾病控制率為93.6%,患者的中位PFS為7個月。生存分析表明治療前基線是否存在胸膜轉移的患者PFS存在差異(9 VS 3個月,P0.05)�；颊叱霈F的不良事件主要包括:惡心嘔吐、ALT/AST升高、腹瀉、視覺異常、食欲減退、便秘、乏力、中性粒細胞減少,且絕大部分患者為1~2級的輕度不良事件,安全性較好;2、成功建立測定人血漿中克唑替尼的質量濃度的HPLC-MS/MS的方法�？诉蛱婺岬幕貧w方程為y=3.91×10-3x+1×10-3(r=0.9994),在5~1000 ng·m L-1內線性關系良好,最低定量濃度為5 ng·m L-1。血樣日內與日間RSD均小于15%,平均回收率95%,且穩(wěn)定性均較好。本方法簡便快速、靈敏準確、特異性強,適用于克唑替尼血藥濃度測定。8例ALK陽性NSCLC患者的中位Css為352.65 ng·m L-1,根據中位Css將8例患者劃分成Css較高組(n=4)和Css較低組(n=4)。本研究中出現的2例3級較為嚴重的不良事件均發(fā)生在Css較高組,而Css較低組患者的不良事件均為1-2級,且在不良事件發(fā)生總數上Css較高組也多于Css較低組;3、經過3個月的誘導培養(yǎng),H3122/CR細胞株可以耐受1200 nmol·L-1的克唑替尼,經測定IC50值為1672 nmol·L-1,而H3122親本細胞的IC50值僅為為309nmol·L-1,耐藥指數約為5.41。通過lncRNA芯片的檢測和進一步的熒光定量PCR驗證初步篩選出8個可能與克唑替尼耐藥相關的lncRNA,其中4個為上調基因(ENST00000414416.2、ENST00000512067.1、TCONS_00005147、TCONS_00015171)、4個為下調基因(ENST00000426615.2、ENST00000562613.1、ENST00000566951.1、ENST00000568189.1)。結論:本研究確證了克唑替尼臨床應用的安全性和有效性,可以有效治療ALK陽性/c-MET基因擴增/ROS1陽性的晚期NSCLC患者,提高ORR和DCR,延長患者PFS,且不良反應較輕,患者耐受性好。穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應的相關性研究結果提示,穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平較高可能是患者發(fā)生嚴重不良事件的一個重要危險因素。而對于克唑替尼治療過程中不可避免發(fā)生的耐藥現象,本研究初步篩選了8個可能與克唑替尼耐藥相關的lncRNA,為后續(xù)功能學和機制研究打下基礎。
【圖文】：

圖 1-1 全組 31 例服用克唑替尼患者的 PFS 曲線Figure 1-1 PFS curve for all 31 patients receiving crizotinib treatm

安徽醫(yī)科大學碩士學位論文后因素分析單因素分析，，31 例納入療效分析的患者同樣納入生存分析，不同性別、≤50 歲、＞50 歲）、不同 ECOG 評分（0~1 分、2~4 分）、是否存在吸煙療（一線治療、二線及二線以上治療）、治療前基線是否存在腦轉移之間統計學差異。但治療前基線是否存在胸膜轉移（無胸膜轉移組、有胸膜中位 PFS 為：9 個月 VS 3 個月）之間的 PFS 存在差異，差異具有顯著意義（P＜0.05）（見圖 1-2）。Cox 回歸分析（見表 1-2），結果顯示胸膜與 PFS 顯著相關（P=0.013），治療前是否存在胸膜轉移可能是 PFS 的獨素。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 劉朝暉;梅全喜;黃榕波;溫預關;李明亞;;徑向基神經網絡預測利培酮的穩(wěn)態(tài)血藥濃度[J];中國藥房;2012年26期

2 劉朝暉;黃榕波;陳慶強;溫預關;李明亞;;用徑向基神經網絡預測氯丙嗪的穩(wěn)態(tài)血藥濃度[J];中國臨床藥理學雜志;2012年07期

3 童國興;靜滴氯霉素維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度的求算[J];中國醫(yī)院藥學雜志;1985年02期

4 唐鳳珍,王學婭,辛玉梅,郭季安;多次口服亞硒酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究[J];中國地方病防治雜志;1992年01期

5 孫芙蓉;付榮博;王玉華;錢積峰;;氨茶堿在老年患者體內穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究[J];中國社區(qū)醫(yī)師;1992年12期

6 包軍,何英,蘇淵,吳莉,錢方,劉皋林;影響拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)血藥濃度的相關因素研究[J];中華兒科雜志;2001年08期

7 孫芙蓉,付榮博,王玉華,錢積峰;氨茶鹼在老年患者體內穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究[J];醫(yī)師進修雜志;1993年01期

8 姚偉榮;萬會平;喻燕敏;羅麗芳;張錫泉;湯志謀;;5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度影響化療不良反應及近期療效[J];腫瘤防治研究;2014年01期

9 唐鳳珍,王學婭,辛玉梅,郭秀安;多次口服亞硒酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究[J];中國地方病學雜志;1990年05期

10 蔣肖男;;服藥該加量時就加量[J];中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學專業(yè)半月刊);2009年12期

相關會議論文 前1條

1 屈健;周伯庭;劉昭前;;中國癲癇患者CYP3A5*3基因型和UGT2B7基因多態(tài)對卡馬西平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響[A];中南地區(qū)第八屆生理學學術大會論文摘要匯編[C];2012年

相關碩士學位論文 前1條

1 喻川;CYP2C19基因多態(tài)性與穩(wěn)態(tài)血藥濃度對氯吡格雷抵抗的相關性研究[D];昆明醫(yī)科大學;2016年

本文編號：2587362