【摘要】：目的:分析克唑替尼治療晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性、克唑替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性、篩選與克唑替尼耐藥的lncRNA。方法:1、制定納入標(biāo)準(zhǔn)選擇適合的患者入組本研究,根據(jù)RECICT 1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行克唑替尼療效評(píng)價(jià),服藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)按常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0版)進(jìn)行評(píng)價(jià)并分級(jí)。療效差異比較采用Fisher確切概率法,生存分析采用Kaplan-Meier法作圖和Log-rank檢驗(yàn)。分析克唑替尼的有效性及安全性;2、建立用于患者體內(nèi)克唑替尼血藥濃度測(cè)定的HPLC-MS/MS方法,并測(cè)定患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度�；颊卟蓸訒r(shí)間前后一個(gè)月內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)按常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0版)進(jìn)行評(píng)價(jià)并分級(jí)。根據(jù)測(cè)得的中位Css將穩(wěn)態(tài)血藥濃度值大于中位Css的劃為Css較高組,小于則為Css較低組,分析穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應(yīng)的發(fā)生是否具有相關(guān)性;3、采用ENU誘導(dǎo)和濃度遞增聯(lián)合大劑量沖擊方法誘導(dǎo)建立H3122耐藥細(xì)胞株。通過(guò)lncRNA芯片技術(shù)檢測(cè)H3122親本細(xì)胞以及耐藥細(xì)胞中l(wèi)ncRNA的表達(dá)找尋差異表達(dá)lncRNA,根據(jù)差異倍數(shù)以及數(shù)據(jù)庫(kù)查詢等挑選目標(biāo)lncRNA并做熒光定量PCR驗(yàn)證,篩選可能與克唑替尼耐藥相關(guān)的lncRNA。結(jié)果:1、本研究共入組NSCLC患者32例,其中25例經(jīng)基因檢測(cè)為ALK陽(yáng)性,4例為c-MET基因擴(kuò)增(其中1例與EGFR第19外顯子缺失突變陽(yáng)性共存),2例為ROS1陽(yáng)性,另1例患者未行任何基因檢測(cè)。男性21例,女性11例,全組中位年齡49歲,客觀有效率為71.0%,疾病控制率為93.6%,患者的中位PFS為7個(gè)月。生存分析表明治療前基線是否存在胸膜轉(zhuǎn)移的患者PFS存在差異(9 VS 3個(gè)月,P0.05)�；颊叱霈F(xiàn)的不良事件主要包括:惡心嘔吐、ALT/AST升高、腹瀉、視覺(jué)異常、食欲減退、便秘、乏力、中性粒細(xì)胞減少,且絕大部分患者為1~2級(jí)的輕度不良事件,安全性較好;2、成功建立測(cè)定人血漿中克唑替尼的質(zhì)量濃度的HPLC-MS/MS的方法�？诉蛱婺岬幕貧w方程為y=3.91×10-3x+1×10-3(r=0.9994),在5~1000 ng·m L-1內(nèi)線性關(guān)系良好,最低定量濃度為5 ng·m L-1。血樣日內(nèi)與日間RSD均小于15%,平均回收率95%,且穩(wěn)定性均較好。本方法簡(jiǎn)便快速、靈敏準(zhǔn)確、特異性強(qiáng),適用于克唑替尼血藥濃度測(cè)定。8例ALK陽(yáng)性NSCLC患者的中位Css為352.65 ng·m L-1,根據(jù)中位Css將8例患者劃分成Css較高組(n=4)和Css較低組(n=4)。本研究中出現(xiàn)的2例3級(jí)較為嚴(yán)重的不良事件均發(fā)生在Css較高組,而Css較低組患者的不良事件均為1-2級(jí),且在不良事件發(fā)生總數(shù)上Css較高組也多于Css較低組;3、經(jīng)過(guò)3個(gè)月的誘導(dǎo)培養(yǎng),H3122/CR細(xì)胞株可以耐受1200 nmol·L-1的克唑替尼,經(jīng)測(cè)定IC50值為1672 nmol·L-1,而H3122親本細(xì)胞的IC50值僅為為309nmol·L-1,耐藥指數(shù)約為5.41。通過(guò)lncRNA芯片的檢測(cè)和進(jìn)一步的熒光定量PCR驗(yàn)證初步篩選出8個(gè)可能與克唑替尼耐藥相關(guān)的lncRNA,其中4個(gè)為上調(diào)基因(ENST00000414416.2、ENST00000512067.1、TCONS_00005147、TCONS_00015171)、4個(gè)為下調(diào)基因(ENST00000426615.2、ENST00000562613.1、ENST00000566951.1、ENST00000568189.1)。結(jié)論:本研究確證了克唑替尼臨床應(yīng)用的安全性和有效性,可以有效治療ALK陽(yáng)性/c-MET基因擴(kuò)增/ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者,提高ORR和DCR,延長(zhǎng)患者PFS,且不良反應(yīng)較輕,患者耐受性好。穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究結(jié)果提示,穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平較高可能是患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。而對(duì)于克唑替尼治療過(guò)程中不可避免發(fā)生的耐藥現(xiàn)象,本研究初步篩選了8個(gè)可能與克唑替尼耐藥相關(guān)的lncRNA,為后續(xù)功能學(xué)和機(jī)制研究打下基礎(chǔ)。
【圖文】：

圖 1-1 全組 31 例服用克唑替尼患者的 PFS 曲線Figure 1-1 PFS curve for all 31 patients receiving crizotinib treatm

安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文后因素分析單因素分析，，31 例納入療效分析的患者同樣納入生存分析，不同性別、≤50 歲、＞50 歲）、不同 ECOG 評(píng)分（0~1 分、2~4 分）、是否存在吸煙療（一線治療、二線及二線以上治療）、治療前基線是否存在腦轉(zhuǎn)移之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但治療前基線是否存在胸膜轉(zhuǎn)移（無(wú)胸膜轉(zhuǎn)移組、有胸膜中位 PFS 為：9 個(gè)月 VS 3 個(gè)月）之間的 PFS 存在差異，差異具有顯著意義（P＜0.05）（見(jiàn)圖 1-2）。Cox 回歸分析（見(jiàn)表 1-2），結(jié)果顯示胸膜與 PFS 顯著相關(guān)（P=0.013），治療前是否存在胸膜轉(zhuǎn)移可能是 PFS 的獨(dú)素。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：2587362