【摘要】：樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)受腫瘤環(huán)境影響所致功能異常,被認(rèn)為是腫瘤免疫逃逸的重要原因。因臨床腫瘤相關(guān)DC的來源有限,限制了對(duì)其所介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸相關(guān)機(jī)制的研究。本課題利用臨床腫瘤患者的血清培養(yǎng)細(xì)胞,建立了一套穩(wěn)定、可靠的體外模擬腫瘤環(huán)境誘導(dǎo)DC功能失活的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。利用此模�?對(duì)腫瘤血清誘導(dǎo)DC分化及成熟的表型和功能變化進(jìn)行了系統(tǒng)性的鑒定分析。同時(shí),采用全基因組表達(dá)譜芯片及一系列體外實(shí)驗(yàn),分析和鑒定了可能引起細(xì)胞功能變化的主要胞內(nèi)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。研究結(jié)果顯示,腫瘤血清顯著抑制DC抗原吞噬、抗原提呈及細(xì)胞因子分泌的能力,導(dǎo)致其無法有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),一系列參與DC免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)相關(guān)基因發(fā)生了顯著性改變,主要包括:(1)負(fù)責(zé)DC抗原提呈的MHC-Ⅱ家族;(2)IL-1與IFN-α/β通路上下游分子;(3)細(xì)胞因子及趨化因子表達(dá)譜等。根據(jù)進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),細(xì)胞上游NF-κB經(jīng)典通路及STAT3通路活化受到干擾可能是導(dǎo)致DC功能失活的主要原因。研究結(jié)果強(qiáng)烈提示,腫瘤血清通過同時(shí)抑制NF-κB經(jīng)典通路及STAT3通路,導(dǎo)致一系列下游基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的改變,干擾了 DC的誘導(dǎo)分化及成熟活化。腫瘤環(huán)境中包含大量促炎癥及抑炎癥信號(hào),共同作用于DC并最終展現(xiàn)出對(duì)NF-κB經(jīng)典通路及STAT3通路的抑制效果。同時(shí)DC誘導(dǎo)分化及成熟活化過程中胞內(nèi)多條信號(hào)通路間的cross-talk也可能參與了這一過程。本研究利用所建立的體外培養(yǎng)系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)腫瘤血清通過抑制NF-κB經(jīng)典通路及STAT3通路干擾DC誘導(dǎo)分化的分子機(jī)制,為進(jìn)一步研究和揭示腫瘤免疫逃逸的機(jī)制提供了基礎(chǔ)。
【圖文】：

（ｌｉｎ的ｇｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｒｋｅｒｓ，邋Ｌｉｎ，ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４Ｄ１６、ＣＤ５６等（Ｗ如）。ｍＤＣ的表型是在Ｌｉｎ系列標(biāo)志不表達(dá)的同時(shí)高表Ｄｌｌｃ。此外，根據(jù)一些特征分子表達(dá)的不同，可Ｗ對(duì)ｍＤＣ進(jìn)一步進(jìn)行區(qū)分人體血液中的ＣＤＨＣ＋邋ｍＤＣ可Ｗ進(jìn)一步分為ＣＤ１４１＋邋（也稱為Ｈｕｍａｎ邋ｂｌｏｎｄｒｉｔｉｃ邋ｃｅｌｌ邋Ａｇ，，邋（ＢＤＣＡ）－３）、ＣＤｌｃ＋、和邋ＣＤ１６＋幾種亞群。ＣＤ１４１＋ｍＤＣ邋主要較強(qiáng)的交叉提呈抗原（ｃｒｏｓｓ－ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）的能力，尤其可較持異地促進(jìn)Ｔ胞向Ｔｈｌ極化Ｗ及誘導(dǎo)產(chǎn)生ＣＤ８＋細(xì)胞毒性Ｔ細(xì)胞（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ邋Ｔ邋ｌｙｍｐｈｏｃｙＬ）。此外，ＣＤ１４廣ｍＤＣ同時(shí)也表達(dá)較高水平的ＴＬＲ３，在細(xì)胞活化時(shí)分泌的比－１２ｐ７０、ＩＦＮ－Ｐ和ＣＸＣＬ１０（／２）。ＣＤ１Ｃ＋邋ｍＤＣ的功能主要是向ＣＤ４＋邋Ｔ提呈抗原，而誘導(dǎo)Ｔｈｌ極化及促進(jìn)ＣＴＬ產(chǎn)生的能力相對(duì)較弱。同時(shí)，由于泌較高水平的比－８邋（也稱為ＣＸＣＬ８），具有較強(qiáng)的趨化能力（Ｊ巧。ＣＤ１６＋ｍ要參與了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（Ａｂ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ邋ｃｅｌｌ邋ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉＤＣＣ）邋Ｗ及對(duì)微生物抗原的早期清e(cuò)罰斟澹�。灾I庵蘢櫓械那ㄡ閾裕恚模靡歡ǖ姆腫穎澩鋟秩骸Ｈ繚諂し糝械模茫模保保茫澹恚模每山徊椒治矢窈核瓜福蹋幔睿紓澹潁瑁幔睿簀澹茫澹歟歟�，邋ＬＣｓ，为邋ＣＤ佸１邋ａ＋ＣＤ２０ＡP牛茫峒櫻澹潁椋睿澹模茫�、皮肤邋ＣＤ佸１４＋簽冲ＣＤ佸１ｍＤＣ谍xò耍�。辶x

本文編號(hào)：2586261