【摘要】：第一部分微泡在CML進(jìn)展中作用的生物信息學(xué)研究及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證目的：微泡(MV)由母體細(xì)胞胞膜脫落,是一種新型的細(xì)胞間信息交流載體,含有母體細(xì)胞豐富的特征性內(nèi)容物,同時(shí)能夠?qū)?nèi)容物傳遞至靶細(xì)胞全面改造受者細(xì)胞的生物學(xué)行為；我們前期的研究發(fā)現(xiàn)K562-MV中包含癌性酪氨酸激酶BCR-ABL1 mRNA以及大量癌性miRNA分子,能夠通過(guò)傳遞BCR-ABL1及miRNA分子惡性轉(zhuǎn)化正常造血細(xì)胞成瘤,與CML進(jìn)展機(jī)制極為契合。本項(xiàng)目擬在前期研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步明確K562-MV誘導(dǎo)正常造血細(xì)胞癌變的分子機(jī)制所在。方法：體外培養(yǎng)K562細(xì)胞,采用梯度離心法收集并鑒定MV,同時(shí)進(jìn)行體外成瘤誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)；選取受轉(zhuǎn)化不同時(shí)間點(diǎn)的受者細(xì)胞(0、7、14、21天),以及K562-MV,提取其RNA,進(jìn)行表達(dá)譜及miRNA測(cè)序工作。測(cè)序結(jié)果采用生物信息學(xué)分析,獲取誘導(dǎo)過(guò)程中具有顯著性差異的基因及miRNA,根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子譜及miRNA的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)情況,構(gòu)建誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的前反饋環(huán)(FFL)。對(duì)于篩選出的miR-146b,采用熒光素酶實(shí)驗(yàn)熒光猝滅證明其靶基因?yàn)镹UMB蛋白,轉(zhuǎn)染miR-146b至K562-MV及K562細(xì)胞中,人為提升／降低MV中特定miR-146b的水平,觀察對(duì)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化過(guò)程的影響。在此基礎(chǔ)上,2%瓊脂糖電泳檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)靶細(xì)胞中DNA斷裂情況；實(shí)時(shí)定量PCR和western blot檢測(cè)誘導(dǎo)過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)NUMB、MSI2、AICDA等分子的表達(dá)水平；ROS試劑盒檢測(cè)誘導(dǎo)過(guò)程中不同時(shí)問(wèn)點(diǎn)靶細(xì)胞內(nèi)ROS水平的改變；同時(shí),采用慢病毒體系轉(zhuǎn)染NUMB蛋白至骨髓單個(gè)核細(xì)胞中,觀察K562-MV對(duì)這部分轉(zhuǎn)染NUMB的細(xì)胞的誘導(dǎo)效率如何,同時(shí)瓊脂糖凝膠電泳觀察DNA雙鏈斷裂情況。最后,收集臨床CML患者標(biāo)本,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)其外周血MV中的miR-146b水平,并比較不同組間的差異。結(jié)果：通過(guò)精密質(zhì)控,我們所留取的五個(gè)樣本(K562-MV、d0、d7、d14、d21樣本)RNA質(zhì)量合格,成功的進(jìn)行了表達(dá)譜測(cè)序及miRNA測(cè)序工作,并獲取測(cè)序數(shù)據(jù)。我們分析了測(cè)序數(shù)據(jù)中在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)具有顯著性差異的基因及miRNA,根據(jù)功能將其歸類,篩選出可能影響惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程的候選基因及miRNA分子；同時(shí)根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平的波動(dòng),構(gòu)建了多個(gè)以基因-轉(zhuǎn)錄因子-miRNA分子構(gòu)成的前反饋環(huán),從基因和miRNA的功能角度出發(fā),探討前反饋環(huán)在惡性轉(zhuǎn)化中的可能的作用及機(jī)制。最終結(jié)果提示miR-146b是惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中波動(dòng)最大的miRNA分子,通過(guò)生物信息學(xué)預(yù)測(cè),其可能結(jié)合NUMB mRNA調(diào)控其表達(dá),而后者是影響CML疾病進(jìn)展的重要分子,NUMB-STAT-miR-146b這一前反饋環(huán)可能是惡性轉(zhuǎn)化的重要分子機(jī)制。根據(jù)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果,我們通過(guò)轉(zhuǎn)染的方式上調(diào)以及下調(diào)MV中miR-146b的水平,再以這部分MV誘導(dǎo)正常細(xì)胞,結(jié)果提示上調(diào)MV中的miR-146b后能夠顯著加速惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程：下調(diào)miR-146b則無(wú)明顯影響。其機(jī)制是上調(diào)MV中的miR-146b后,受者細(xì)胞中的NUMB蛋白水平較前進(jìn)一步下降,后者通過(guò)促進(jìn)AICDA蛋白水平以及細(xì)胞內(nèi)ROS水平,誘發(fā)細(xì)胞出現(xiàn)雙鏈DNA斷裂等基因組不穩(wěn)定性成瘤。采用慢病毒轉(zhuǎn)染NUMB至受者細(xì)胞中,人為提高其NUMB蛋白水平,再以普通K562-MV進(jìn)行誘導(dǎo),結(jié)果提示轉(zhuǎn)化效率較前明顯下降,雙鏈DNA等基因組不穩(wěn)定性同樣下降�；颊邩�(biāo)本方面,我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn),慢性期患者外周血MV中的miR-146b水平顯著低于急變期患者外周血MV中的水平。結(jié)論：我們?cè)谶@部分研究中基于前期的測(cè)序結(jié)果,利用表達(dá)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析,探索了K562-MV轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞為白血病樣細(xì)胞這一體外誘導(dǎo)模型可能的轉(zhuǎn)化機(jī)制；結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCR-ABL1下游調(diào)控因子miR-146b通過(guò)靶向作用于NUMB這一CML疾病進(jìn)展的關(guān)鍵蛋白,以及幾個(gè)影響基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞增殖的重要基因促進(jìn)轉(zhuǎn)化。我們的工作對(duì)探索CML轉(zhuǎn)化和供者細(xì)胞白血病意義重大,并為研究正常細(xì)胞向腫瘤樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化提供了一個(gè)優(yōu)秀模型。第二部分BCR-ABL1陽(yáng)性微泡惡性轉(zhuǎn)化正常造血細(xì)胞目的：CML是一種具有特征性的BCR-ABL1融合基因表達(dá)的骨髓增殖性腫瘤。目前TKI治療CML已經(jīng)成為經(jīng)典的疾病治療模式,患者長(zhǎng)期無(wú)病生存率達(dá)90%以上。長(zhǎng)期緩解患者能否安全的停用TKI類藥物是最為引人關(guān)注的問(wèn)題。但目前仍缺乏確切的證據(jù)指向哪一部分患者能夠在停藥后保持穩(wěn)定的緩解狀態(tài),同時(shí)缺乏必要的動(dòng)物模型及優(yōu)秀的監(jiān)測(cè)指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)停藥工作。本部分?jǐn)M從殘留的白血病干細(xì)胞檢測(cè)出發(fā),分析其MV在停藥研究中的監(jiān)測(cè)作用及可能的生物學(xué)意義。方法：本研究納入的停藥病例來(lái)自武漢協(xié)和醫(yī)院門診及同濟(jì)醫(yī)院門診,患者遵循自主知情同意原則參加本觀察。我們首先回顧了2000年1月至2014年12月間1057名門診確診的慢性期、加速期及急變期CML患者,共22名慢性期及加速期患者在監(jiān)測(cè)過(guò)程中停藥。回顧性分析患者停藥后復(fù)發(fā)的時(shí)間和疾病特征,比較停藥后持續(xù)緩解組與復(fù)發(fā)組之間的特征差異；患者在停藥前行骨髓細(xì)胞學(xué)穿刺,獲取骨髓標(biāo)本,停藥后每月抽取外周血,實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測(cè)外周血細(xì)胞中及MV中BCR-ABL1 mRNA拷貝數(shù)改變。骨髓標(biāo)本通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)慢性髓系白血病干細(xì)胞的數(shù)目和比例,同時(shí)檢測(cè)骨髓中髓源抑制細(xì)胞的亞群和數(shù)目；比較停藥后持續(xù)緩解組與復(fù)發(fā)組之間干細(xì)胞及髓源抑制性細(xì)胞的差異。將這部分骨髓尾靜脈注入經(jīng)亞致死量照射的NOD-SCID小鼠體內(nèi),定期稱取小鼠體重,觀察小鼠活動(dòng)狀態(tài),于實(shí)驗(yàn)的第2周開(kāi)始尾靜脈采血,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)人源性BCR-ABL1 mRNA水平；實(shí)驗(yàn)的第35天至第60天,處死小鼠,獲取肝臟、脾臟、骨髓等組織,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)上述組織中的BCR-ABL1水平,同時(shí)通過(guò)人源性抗CD45及抗CD38抗體進(jìn)行免疫組化,觀察上述組織中是否存在人源性細(xì)胞。體外以培養(yǎng)基及無(wú)MV的上清做對(duì)照,觀察K562-MV對(duì)髓源抑制細(xì)胞的擴(kuò)增作用。結(jié)果：我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn),10/22名患者在觀察期內(nèi)復(fù)發(fā),分別于停藥的1-14個(gè)月之間發(fā)生,其中早期復(fù)發(fā)(5個(gè)月之內(nèi))為6例。6例重新口服TKI并迅速獲得分子學(xué)反應(yīng),4例患者拒絕繼續(xù)服藥,但仍未喪失主要分子學(xué)緩解,目前仍持續(xù)監(jiān)測(cè)中。根據(jù)觀察期內(nèi)是否復(fù)發(fā),我們將22名患者分為2部分進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),停藥后復(fù)發(fā)及TFR患者在TKI持續(xù)時(shí)間(70.5±7.7m vs.76.7±6.3m, P=0.54)。達(dá)到MMR時(shí)間(10.3±1.6 vs.7.5±1.4,P=0.21)以及年齡(29.2±4.3 vs.36.4±6.2,P=0.34)等方面均沒(méi)有顯著性差異。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：22例中有20例患者骨髓中能檢測(cè)到CD34+CD38-CD26+細(xì)胞即慢性髓系白血病干細(xì)胞。然而在停藥后緩解組和復(fù)發(fā)組患者之間,CD34+CD38-CD26+細(xì)胞數(shù)缺乏顯著性差異(0.27%±0.07 vs 0.24%±0.07,P0.05)。將這部分骨髓植入小鼠體內(nèi)后,44例小鼠中有9例出現(xiàn)明顯的倦怠、豎毛、活動(dòng)減少和體重下降,在9例注射患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞的小鼠中有6例出現(xiàn)脾大(圖4C),符合慢性粒細(xì)胞白血病的疾病特征。通過(guò)人的抗CD45和抗CD38的免疫組化鑒定,在小鼠的骨髓、肝脾腎中存在一種表達(dá)人源性CD45、CD38的類白血病細(xì)胞的惡性細(xì)胞。在停藥后分子學(xué)復(fù)發(fā)組的7例患者骨髓,有5例使小鼠出現(xiàn)了白血病(No.3,4,11,12,17導(dǎo)致7只小鼠成瘤)癥狀；而在TFR組,只有2例患者的骨髓使小鼠出現(xiàn)了白血病癥狀,提示小鼠模型能夠部分預(yù)測(cè)患者停藥后是否復(fù)發(fā)。此外,我們發(fā)現(xiàn)患者骨髓中CD14+HLA-DRLow、CD14+HLA-DRLow/-、CD14+HLA-DR-、 CD11b+CD3/14/16/19/20/56-、CD33+HLA-DR-CD14/56-等五群MDSC組分在停藥后復(fù)發(fā)組均明顯升高(P0.05),而K562-MV能夠顯著擴(kuò)增MDSC。監(jiān)測(cè)方面,我們發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞中一致,MV中的BCR-ABL1 mRNA水平隨患者的治療反應(yīng)不同而改變。我們將完全分子學(xué)緩解的患者分為2組,服用TK1組和接受異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)組。有趣的是,在allo-HSCT組MV內(nèi)的P210水平明顯低于接受TKI組(2.10±0.24 vs 0.72±0.15,P0.05)。在22例停用TKI病人中,后期復(fù)發(fā)患者的MV內(nèi)BCR-ABL1拷貝數(shù)明顯較TFR組高。結(jié)論：本部分研究首次報(bào)道中國(guó)CML患者停藥數(shù)據(jù),同時(shí)我們探索了CML-LSC與停藥后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。病人停藥后是否復(fù)發(fā)取決于LSC功能而不是數(shù)目,尤其是分泌MV以及通過(guò)MV擴(kuò)增MDSC的相關(guān)能力。小鼠異種移植模型結(jié)果與停藥后患者復(fù)發(fā)結(jié)果部分重疊,為研究LSC作用和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)提供了一個(gè)新穎、實(shí)用的選擇。MV檢測(cè)可能增加LSC檢測(cè)的敏感性,為TKI停藥患者制定合適的分子學(xué)檢測(cè)方案提供重要提示。
【圖文】：
圖１．五個(gè)測(cè)序樣本中所有基因、ｍｉＲＮＡ表達(dá)差異及各樣本間重疊情況
Ｔu(píng)Q（３、Ｗｎｔ、和ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ通路有等量的上調(diào)、下調(diào)基因。逡逑根據(jù)轉(zhuǎn)化過(guò)程中各階段表達(dá)變化將ＤＥＧｓ和ＯＥＭｓ分成８組：ＤＤＤ、ＤＤＵ、ＤＵＤ、逡逑ＤＵＵ、ＵＤＤ、ＵＤＵ、ＵＵＤ和ＵＵＵ（Ｄ：下調(diào)，Ｕ：上調(diào)）（圖２）。在轉(zhuǎn)化過(guò)程中有７０２逡逑個(gè)基因持續(xù)表達(dá)增加（ＵＵＵ組），主要在＂翻譯起始＂和》細(xì)胞周期過(guò)程＂富集（補(bǔ)充表逡逑Ｓ５）。４０６個(gè)持續(xù)下調(diào)的基因（ＤＤＤ）主要富集于Ｕ免疫應(yīng)答，對(duì)刺激應(yīng)答＂和＂產(chǎn)生細(xì)逡逑胞因子＂通路。根據(jù)轉(zhuǎn)化過(guò)程第３期表達(dá)變化（上調(diào)或下調(diào)），將該８組ｍｉＲＮＡ分成逡逑２組（圖２Ａ和Ｂ）。第３期中許多上調(diào)的ｍｉＲＮＡｓ均被報(bào)道為痛性ｍｉＲＮＡｓ如逡逑ｍｉ民－１７／１８ａ／２０ａ／９２ａ／３７８ａ／１３０ｂ，它們可能促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。相反，，轉(zhuǎn)化過(guò)程中許逡逑多抑癌邋ｍｉ民ＮＡｓ邋或調(diào)亡相關(guān)邋ｍｉＲＮＡｓ，如邋ｍｎｉ－１５／１６＾８１ａ／３０ｄ／３０ｅ／％ａ／１４２－３ｐ邋（ＵＤＤ邋組）逡逑均下調(diào)。ＤＤＤ組幾乎全部ｍｉＲＮＡｓ，包括ｍｉＲ－１４８ａ／ｌｅｔ－７／１９９ａｂ／３０ｅ被報(bào)道有抑制腫瘤逡逑或促調(diào)亡的功能，這與轉(zhuǎn)化過(guò)程中的發(fā)現(xiàn)一致。逡逑３５逡逑
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.7
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9 宋永平;慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓源腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性的研究[D];浙江大學(xué);2005年
10 張毅;轉(zhuǎn)錄因子Sp1、c-Myc及micro-203調(diào)控白血病干細(xì)胞耐藥性及干性的作用機(jī)制研究[D];暨南大學(xué);2015年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 何海濤;急性髓系白血病CD34+/CD123+白血病干細(xì)胞ID4、CDH13基因甲基化研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年
2 石倩倩;倍半萜內(nèi)酯類抗癌小分子藥物的初步研究[D];天津科技大學(xué);2013年
3 張麗莉;干細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突細(xì)胞激活免疫細(xì)胞對(duì)同源白血病干細(xì)胞的殺傷作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年
4 龍娟;白血病干細(xì)胞對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年
5 馮錫武;白血病干細(xì)胞的分離培養(yǎng)和免疫相關(guān)分子表達(dá)的研究[D];石河子大學(xué);2013年
6 高麗麗;α-干擾素激活靜止/休眠期白血病干細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)阿霉素的敏感性[D];蘭州大學(xué);2012年
7 張硯君;白血病干細(xì)胞靶向治療及耐藥逆轉(zhuǎn)[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年
8 武虎;用TRAIL/MN-SOD基因武裝化靶向白血病干細(xì)胞的溶瘤腺病毒對(duì)抑制白血病的研究[D];浙江理工大學(xué);2013年
9 段永濤;三氧化二砷對(duì)體外造血微環(huán)境中白血病干細(xì)胞表面粘附分子的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年
10 海麗其古麗·努日丁;新疆小兒白血病干細(xì)胞免疫表形特點(diǎn)及其相關(guān)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2012年
本文編號(hào)：
2585820
