【摘要】：背景:乳腺癌是一類具有較高異質(zhì)性的腫瘤。在組織形態(tài)、免疫表型、臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展、治療反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等方面都存在著很大的差異,所以乳腺癌的治療是在規(guī)范化的基礎(chǔ)上更要求個(gè)體化。目前的治療方案的選擇,多建立在臨床分期和分子分型的基礎(chǔ)上,以手術(shù)為主的,化療、放療、內(nèi)分泌和靶向等治療的合理、有效、序貫進(jìn)行的綜合治療。但是,最終有相當(dāng)部分患者因?yàn)閺?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而治療失敗,多數(shù)是因?yàn)閷?duì)治療方法產(chǎn)生耐受而導(dǎo)致的。細(xì)胞凋亡過程的調(diào)控異常也是腫瘤細(xì)胞耐藥的原因之一,如何通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡抑制腫瘤的生長(zhǎng)是目前抗腫瘤研究是一個(gè)熱點(diǎn)方向,本課題試圖根據(jù)腫瘤細(xì)胞凋亡失控的特性尋找新的靶點(diǎn)。在腫瘤的調(diào)控機(jī)制中,腫瘤凋亡抑制蛋白家族(IAPs)發(fā)揮著重要作用,第二個(gè)線粒體衍生的半胱氨酸蛋白酶激動(dòng)劑(second mitochondria-derived activator of caspases,Smac)通過降解IAPs而對(duì)腫瘤發(fā)揮抑制作用。LCL161,是一種Smac小分子模擬物,通過綁定并參與下調(diào)多種IAPs,并通過激活caspase誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明,LCL161對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、肝細(xì)胞肝癌、白血病等腫瘤細(xì)胞株有明顯的抑制其增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用,在聯(lián)合化療、放療或靶向治療中能發(fā)揮協(xié)同作用,可能提高治療效果;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,LCL161對(duì)部分實(shí)體瘤有一定的抑制作用;I期臨床實(shí)驗(yàn)顯示,口服LCL161,人體耐受性良好,吸收佳,毒性作用低。已有的研究均表明,LCL161是極有潛力的抗腫瘤活性成分,然而,其抗腫瘤的確切作用機(jī)制、臨床療效等方面尚缺乏明確報(bào)道。同時(shí)在關(guān)于LCL161在乳腺癌方面的研究上鮮有報(bào)道,具有極大的研究空間和價(jià)值。目的:觀察LCL161對(duì)乳腺癌細(xì)胞株的增殖能力的影響,并探討其誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞株凋亡的可能機(jī)制,通過動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其對(duì)乳腺癌的治療效果,為L(zhǎng)CL161成為乳腺癌新藥的研究提供理論基礎(chǔ)。方法:1.觀察LCL161對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖能力的影響。1.1MTT法檢測(cè)不同濃度和作用時(shí)間條件下,LCL161對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖能力的影響。1.2集落形成實(shí)驗(yàn)觀測(cè)不同濃度的LCL161對(duì)乳腺癌細(xì)胞集落克隆形成能力的影響。2.LCL161誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞凋亡的作用及機(jī)制。2.1 PI染色檢測(cè)不同濃度LCL161對(duì)乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞凋亡率的變化。2.2 JC-1檢測(cè)不同藥物濃度下線粒體膜電位的變化。2.3免疫印跡法(western-blot)在蛋白水平上檢測(cè)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白(Bax、Bak、Mcl-1)和凋亡抑制蛋白(cIAP1、cIAP2、XIAP)的蛋白表達(dá)情況。3.LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞程序性壞死的作用和機(jī)制。3.1 MTT法檢測(cè)LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖能力的影響,觀察LCL161誘導(dǎo)的凋亡對(duì)Caspase的依賴性。3.2 MTT法檢測(cè)LCL161聯(lián)合Nec-1對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖能力的影響,觀察單藥LCL161是否誘發(fā)了程序性壞死。3.3 Annexin V-FITC/PI雙染法檢測(cè)LCL161和/或z-VAD-fmk和/或Nec-1干預(yù)乳腺癌細(xì)胞株后細(xì)胞凋亡比例的變化,推測(cè)LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk是否能誘發(fā)兩種乳腺癌細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。3.4電子顯微鏡下觀察LCL161和/或z-VAD-fmk和/或Nec-1干預(yù)后乳腺癌細(xì)胞株細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)的變化,從細(xì)胞形態(tài)學(xué)上觀察LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk是否能使乳腺癌細(xì)胞株發(fā)生了程序性壞死。3.5小干擾RNA(siRNA)受體相互作用蛋白1(RIP1)后,MTT法比較RIP1干擾前后細(xì)胞存活率的變化,探討RIP1在LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞株程序性壞死信號(hào)途徑中的作用。4.動(dòng)物模型的建立和藥物對(duì)乳腺癌裸鼠模型的影響。4.1動(dòng)物模型的建立和藥物實(shí)驗(yàn),觀察體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中LCL161對(duì)乳腺癌移植瘤的抑制效果。4.2免疫組化檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腫瘤細(xì)胞c IAP1的蛋白表達(dá)情況結(jié)果:1.MTT法和克隆實(shí)驗(yàn)同時(shí)觀察到:以LCL161不同給藥濃度(1n M,10n M,100n M,1μM以及10μM)或不同作用時(shí)間點(diǎn)(24h、48h、72h)為變量,觀測(cè)兩種乳腺癌細(xì)胞株的細(xì)胞增殖生長(zhǎng)情況。LCL161對(duì)MDA-MB-231和MCF-7兩種細(xì)胞株的增殖和集落形成能力都有一定的影響:在同樣的觀察點(diǎn)上,存在濃度的相關(guān)性,隨著給藥濃度的增加,抑制的效果越明顯。在同樣的濃度上,存在作用時(shí)間的相關(guān)性,隨著作用時(shí)間的增加,抑制的效果越明顯。2.PI染色:通過流式細(xì)胞儀的檢測(cè),可以比較直觀而且量化凋亡細(xì)胞和正常細(xì)胞的比例。應(yīng)用LCL161干預(yù)后,MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞株在0μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM時(shí),計(jì)算出凋亡的細(xì)胞的比例分別是2.9%、8.8%、15.1%、21.5%、56.7%和2.4%、5.4%、13.3%、20.0%。表明隨著藥物濃度的增加凋亡的細(xì)胞的比例是呈逐步上升的趨勢(shì)。3.檢測(cè)濃度分別為0μM、0.5μM、1μM、2μM的LCL161處理后乳腺癌細(xì)胞株的線粒體膜電位的變化情況。在兩種細(xì)胞株中,隨著LCL161的濃度的遞增,可以觀察到紅色熒光在逐漸減弱,而綠色熒光在逐漸增強(qiáng),即JC-1單體在增多,多聚體的量逐步下降。推測(cè)出線粒體膜電位在逐步下降。4.應(yīng)用western-blot法檢測(cè),隨著LCL161的濃度逐漸增高,兩細(xì)胞均表現(xiàn)如下:Bax基因蛋白表達(dá)呈遞增趨勢(shì),而Mcl-1、Bcl-2基因蛋白的表達(dá)呈遞減趨勢(shì)。應(yīng)用western-blot法檢測(cè)細(xì)胞凋亡抑制蛋白cIAP1、cIAP2、XIAP的表達(dá)情況,從實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以觀察出:1.隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng),cIAP1的蛋白的表達(dá)在兩個(gè)細(xì)胞株中都存在逐漸減少的趨勢(shì)。2.同樣的方法和時(shí)間點(diǎn),但是觀察到cIAP2、XIAP的蛋白的表達(dá)變化不明顯。 5.MTT法檢測(cè)LCL161誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡對(duì)caspase的依賴性,觀察應(yīng)用泛caspase抑制劑z-VAD-fmk阻斷由caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以后,細(xì)胞的存活率變化。本階段實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):單獨(dú)應(yīng)用z-VAD-fmk后,MDA-MB-231細(xì)胞和MCF-7的存活率分別為90.9%和94.0%,而LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk應(yīng)用后出現(xiàn)細(xì)胞存活率(42.3%和69.3%)相對(duì)單用LCL161(70.0%和88.0%)明顯下降(p=0.002和p=0.006),因而推測(cè)z-VAD-fmk聯(lián)合LCL161后可能激活了其它類型的細(xì)胞死亡方式。6.MTT法觀測(cè)LCL161和Nec-1單藥和聯(lián)合處理MDA-MB-231和MCF-7兩種乳腺癌細(xì)胞株存活情況。聯(lián)合應(yīng)用后應(yīng)出現(xiàn)細(xì)胞存活率(81.3%和84.6%)與單用LCL161(78.5%和82.8%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.062和p=0.253),說明單藥應(yīng)用Smac的模擬物L(fēng)CL161不會(huì)誘導(dǎo)程序性壞死的發(fā)生。再一次證實(shí)LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk可能激活了程序性壞死的啟動(dòng),從而誘發(fā)更劇烈的細(xì)胞死亡。7.Annexin V-FITC/PI雙染法觀測(cè)到:在針對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞株7個(gè)實(shí)驗(yàn)組(空白對(duì)照、LCL161、z-VAD-fmk、Nec-1、LCL161+Z、LCL161+N和LCL161+Z+N)中,藥物處理24小時(shí)后,觀測(cè)到早期細(xì)胞凋亡的比例分別是0.9%、16.8%、0.8%、0.6%、72.4%、6.1%和7.7%,中晚期細(xì)胞凋亡的比例分別是1.8%、15.5%、1.7%、1.2%、20.8%、6.3%和2.7%。在同樣處理的MCF-7的7個(gè)實(shí)驗(yàn)組中,觀測(cè)到早期細(xì)胞凋亡的比例分別是0.0%、12.3%、11.0%、8.5%、34.1%、6.6%和5.8%,中晚期細(xì)胞凋亡的比例分別是0.0%、7.3%、6.5%、2.7%、59.6%、12.5%和3.1%。LCL161+Z相比較于單藥LCL161能顯著降低細(xì)胞的存活率,LCL161+Z+N相比較于LCL161+Z能提高乳腺癌細(xì)胞的存活率。說明LCL161+Z誘發(fā)了乳腺癌細(xì)胞的程序性壞死。8.在電鏡下觀察細(xì)胞中亞微結(jié)構(gòu)的變化:在LCL161和LCL161+Nec-1組,細(xì)胞凋亡特征明顯,細(xì)胞膜完整、胞漿可見凋亡小體,染色質(zhì)固縮;在LCL161聯(lián)和z-VAD-fmk組,凋亡和壞死特征共同存在,細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)幾乎消失,可見空泡、出芽,胞漿凋亡小體可見,核仁基本完整,說明存在了程序性壞死。 9.RIP1干擾實(shí)驗(yàn):單獨(dú)加z-VAD-fmk組細(xì)胞存活率97.0%和99.0%;單獨(dú)加LCL161組,細(xì)胞存活率下降,細(xì)胞存活率分別為80.0%和84.0%;聯(lián)合LCL161+z-VAD-fmk組細(xì)胞存活率(61.0%和59.0%)和聯(lián)合LCL161+z-VAD-fmk control siRNA組細(xì)胞存活率(53.0%和62.0%)相近,細(xì)胞存活率明顯下降;聯(lián)合LCL161+z-VAD-fmk RIP1 siRNA組,細(xì)胞存活率(77.0%和83.0%)上升。10.本實(shí)驗(yàn)可以觀察到RIP1干擾后,LCL161聯(lián)合z-VAD-fmk應(yīng)用后引起的細(xì)胞的存活率較非干擾組顯著升高(p=0.001和p=0.001)。11.在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)觀測(cè)到LCL161對(duì)三陰乳腺癌瘤體的抑制效果(質(zhì)量和體積)類似于阿霉素。12.免疫組化觀察到,應(yīng)用LCL161的動(dòng)物的瘤體中c IAP1的蛋白表達(dá)都出現(xiàn)不同程度的降低。結(jié)論:1.LCL161能顯著地抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡,其作用機(jī)制可能誘導(dǎo)IAP家族蛋白的降解有關(guān)。2.Caspase抑制劑可增強(qiáng)LCL161的抑制乳腺癌存活的作用,其產(chǎn)生療效的可能機(jī)制是激活細(xì)胞程序性壞死通路引起的。RIP1在程序性壞死過程中起到重要的作用。3.乳腺癌裸鼠模型研究證明,LCL161具有體內(nèi)抗腫瘤的作用,LCL161作為乳腺癌的新的治療藥物具有一定的臨床研究前景。
【圖文】：

圖 1.LCL161 抑制乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞和 MCF-7 細(xì)胞增殖MTT 法檢測(cè)不同濃度 LCL161 作用于兩株細(xì)胞不同時(shí)間后的細(xì)胞存活率，實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次，取均值。Fig.1 LCL161 inhibits the proliferation in breast cancer cellsMDA-MB-231 and MCF-7 cells were cultured with various concentrations of LCL- for 24, 48and72h, and the cell viability was analyzed using an MTT assay. Data represent mean ±SEM fromthree independent experiments.3.1.2LCL161 對(duì) MCF-7 細(xì)胞株的增殖的抑制分別檢測(cè)不同濃度(1nM, 10nM, 100nM, 1μM 以及 10μM)及不同作用時(shí)間點(diǎn)（24h、48h、72h）干預(yù)后的細(xì)胞株的 OD490值。不同濃度相同時(shí)間點(diǎn)的干預(yù)后的細(xì)胞株 OD490值之間進(jìn)行多樣本的比較，顯示當(dāng)時(shí)間為 24h，48h，72h 時(shí) OD 值之

在濃度為 10μM 時(shí)，觀察 48h 和 72h 時(shí)細(xì)胞抑制效果最強(qiáng)（分別為 1.1.3 LCL161 對(duì) MDA-MB-231 細(xì)胞株的抑制優(yōu)于 MCF-7 細(xì)胞株比較 LCL161 對(duì)兩種細(xì)胞株的增殖抑制可以看出，相同的時(shí)間和給CL161 對(duì) MDA-MB-231 細(xì)胞株增殖抑制效果要優(yōu)于 MCF-7 細(xì)胞株。.2 平板集落形成試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)兩種細(xì)胞株采用不同濃度處理兩株細(xì)胞，，A, B, C, D 分別代表 0nnM，10nM（MDA-MB-231）或 0nM，100nM, 200nM，40nM（MCF-7） 天或 6 天后觀測(cè)細(xì)胞的克隆情況，以超過 50 個(gè)細(xì)胞為一克隆單位，種細(xì)胞株克隆受到藥物濃度的影響，隨著 LCL161 濃度的增加細(xì)胞克越大（見圖 2）。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹

本文編號(hào)：2572101