發(fā)布時間：2019-12-01 12:14

【摘要】：研究目的胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一,是我國第二大導致死亡的惡性腫瘤。隨著胃鏡普查、治療方案的聯(lián)合應用及分子靶向治療的發(fā)展,胃癌患者的生存期有所延長,但進展期患者的5年生存率仍不容樂觀。因此,探尋新的分子生物學標志物對于提高胃癌診斷的準確性、提供胃癌治療的新靶點以及判斷患者預后有著至關重要的意義。COP9信號復合體(COP9 signalosome,CSN)是一種與植物光形態(tài)發(fā)生調節(jié)相關的結構高度保守的多亞基蛋白復合體,最早在擬南芥突變體中發(fā)現(xiàn)。在哺乳動物中,CSN包括八個亞單位,依次命名為CSN1～CSN8。該復合體不僅在結構上與26S蛋白酶體的19S亞單位"蓋子"部分具有同源性,在功能上也有相似之處,故CSN在泛素化-蛋白降解途徑中具有重要的調節(jié)作用。CSN6作為CSN的一個重要亞基,涉及胚胎發(fā)育、細胞周期調控和信號轉導等多種生物學功能。近年來,隨著對CSN6研究的深入,其與腫瘤的相關性成為研究的熱點。CSN6主要通過調控泛素化介導的蛋白質降解,影響蛋白質的穩(wěn)定性,而參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。據(jù)文獻報道,CSN6在多種惡性腫瘤中呈高表達(例如:乳腺癌,卵巢癌,結腸癌),且CSN6有望成為結腸癌潛在的預后標志物。鑒于CSN6在胃癌中尚未有所報道,本研究旨在探討CSN6在胃癌細胞系和組織中的表達,分析CSN6與臨床病理參數(shù)的關系及其對胃癌患者預后的影響,為胃癌的臨床輔助診斷、靶向治療提供可靠的實驗室依據(jù)。研究方法1.運用cBioportal網絡分析工具對TCGA數(shù)據(jù)庫(Provisional數(shù)據(jù)集,Nature 2014的數(shù)據(jù)集)中CSN6的基因改變頻率進行分析。2.運用Western-blotting方法檢測CSN6在永生化的正常胃粘膜細胞株及不同胃癌細胞株中的表達情況。3.運用Oncomine數(shù)據(jù)庫分析CSN6 mRNA在不同病理類型的胃癌組織與正常胃黏膜表達的差異性。4.運用免疫組織化學染色的方法檢測90例胃癌及相應癌旁組織中CSN6的表達情況,分析CSN6的表達與胃癌臨床病理特征之間的關系。應用Kaplan-Meier法對CSN6在胃癌組織中的表達與患者生存期之間的關系進行分析,應用Cox風險比例模型和受試者工作特征曲線(ROC曲線)對CSN6在胃癌中的診斷價值進行評估。5.運用網絡在線生存期分析軟件Kaplan-Meier plotter對876例胃癌患者中CSN6 mRNA的表達及其與生存期的關系進行分析。結果1.對TCGA,Provisional數(shù)據(jù)集中393例胃癌患者的基因表達分析結果表明,CSN6出現(xiàn)44.8%的擴增(176/393)。對TCGA,Nature2014數(shù)據(jù)集中287例胃癌患者的基因表達分析結果表明,CSN6出現(xiàn)42.8%的擴增(123/287)。2.Western blot檢測結果顯示,與永生化的正常胃黏膜細胞株相比,CSN6在多株胃癌細胞系中也呈高表達(差異有統(tǒng)計學意義,P0.05)。3.Oncomine數(shù)據(jù)庫分析結果表明,CSN6 mRNA在腸型胃癌,彌漫型胃癌以及混合型胃癌中的表達水平均高于正常胃黏膜組織(P0.05)。4.胃癌組織免疫組織化學染色結果表明,CSN6在胃癌組織中的陽性表達率(62.2%,56/90)高于相應癌旁組織中的陽性表達率(41.4%,37/90)(P0.05)。CSN6的表達水平與患者腫瘤大小呈正相關(P0.05),與年齡、性別、組織學類型、浸潤深度、淋巴結轉移、AJCCTNM分期等指標無明顯相關(P0.05)。5.根據(jù)本實驗免疫組織化學染色結果,用Kaplan-Meier法分析CSN6蛋白在胃癌中的表達及其與患者生存期之間的關系,結果顯示,高表達CSN6的患者生存期短于低表達的患者(P0.05)。用Cox模型對該組患者進行單因素和多因素變量分析,結果顯示CSN6的表達水平與胃癌患者的生存期顯著相關,為獨立預后因素(P0.05)。繪制ROC曲線,評估CSN6對胃癌預后判斷的準確性,結果顯示AUC=0.622(95%CI= 0.513-0.722),敏感性為71.43%,特異性為52.94%。6.分析Kaplan-Meier plotter中876例胃癌患者的CSN6 mRNA的表達水平與總生存期的關系,結果顯示,CSN6高表達的胃癌患者比低表達的患者總生存期短(P0.001),與免疫組化結果一致。結論本研究結果表明,CSN6在胃癌細胞株及胃癌組織中均呈高表達。CSN6的表達水平與胃癌患者的生存期顯著相關,對進展期胃癌患者預后作用更顯著。CSN6高表達患者比低表達患者的總生存期短,即CSN6高表達者預后較差。提示CSN6可能作為判斷胃癌患者預后的潛在生物學指標以及分子靶向治療的靶點。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

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本文編號：2568355