【摘要】：甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)是一種起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的分化型惡性腫瘤,是甲狀腺癌最常見的病理類型。近年來甲狀腺癌的發(fā)病率不斷攀升,其中增長最快的主要是PTC,且發(fā)病年齡趨向年輕化,女性多見,嚴重威脅著人類健康。PTC臨床癥狀不典型,多表現(xiàn)為緩慢生長的甲狀腺結(jié)節(jié)而不易被察覺,多于健康體檢中被查出,有可能耽誤了最佳的治療時期�？傮w來說,PTC預后相對較好,但少部分PTC病人在極早期階段就發(fā)生了甲狀腺外侵犯,甚至淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,此類病人的PTC除侵襲性強外,對治療亦不敏感,多于術后反復出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復發(fā)。因此,對PTC發(fā)生發(fā)展的相關分子靶點和分子機制進行探討,探尋新的有效的PTC分子生物學診斷、治療和預后監(jiān)測標志物,是當前PTC臨床治療和基礎研究中面臨和亟待解決的嚴峻課題。癌癥亮氨酸拉鏈下調(diào)因子1(Leucine zipper down-regulated in cancer 1,LDOC1)是Nagasaki等于1999年運用差異顯示技術(Differential Display)發(fā)現(xiàn)的在RNA水平差異表達的基因。LDOC1基因定位于Xq27,其編碼蛋白具有亮氨酸拉鏈樣結(jié)構(gòu)域及SH3-binding模序,可通過其亮氨酸拉鏈樣結(jié)構(gòu)域與其它轉(zhuǎn)錄因子形成同二聚體或異二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,亦可通過SH3-binding結(jié)合信號通路蛋白參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導。研究報道LDOC1在前列腺癌、肝細胞癌的組織標本中存在差異表達。另有研究顯示LDOC1在宮頸癌、卵巢癌因發(fā)生DNA甲基化修飾而表達下降。據(jù)報道,LDOC1可使口腔黏膜細胞發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化。LDOC1在某些腫瘤及炎癥性疾病中存在差異表達,并與腫瘤的形成、細胞凋亡等密切相關,這些結(jié)果在不同的細胞類型、不同的疾病狀態(tài)并不完全一致。截止目前,LDOC1在PTC中的表達分布、臨床價值還不明確,國內(nèi)外缺乏LDOC1對PTC細胞生物學功能影響的研究。核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor-κB,NF-κB)是涉及許多細胞因子表達的關鍵轉(zhuǎn)錄因子,在免疫反應、細胞增殖凋亡、侵襲遷移及新生血管形成等方面扮演重要角色,且多項研究證據(jù)表明NF-κB在包括PTC在內(nèi)的多種腫瘤細胞中持續(xù)活化。目前已有關于LDOC1對NF-κB活性影響的報道,但這些結(jié)果并不一致。Nagasaki等的研究表明,在胰腺癌細胞系Bx PC-3中,LDOC1以劑量依賴方式抑制TNFα和PMA刺激的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性。Lee等通過NF-κB熒光素酶報告實驗證實在OC3及TW2.6細胞系中,LDOC1以劑量依賴方式有效抑制TNFα刺激的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性,immunoblotting進一步證實LDOC1以劑量依賴方式下調(diào)P65蛋白表達。而song等對膽道閉鎖的研究中,LDOC1促使NF-κB活性增強,激活下游炎癥因子,導致膽道上皮細胞炎癥損傷。對于PTC,LDOC1是否影響NF-κB的活性目前仍未見報道。TGF-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)在細胞的生長分化、組織修復及免疫功能等諸多方面發(fā)揮重要作用。TGF-β是一把雙刃劍,具有促癌或抑癌的雙向功能,取決于細胞類型、疾病狀態(tài)及所處的微環(huán)境等。在甲狀腺腫瘤中,TGF-β介導的生長抑制效應因NF-κB激活而被剝奪,給予NF-κB抑制劑后,TGF-β恢復生長抑制及促凋亡效應。我們推測,若LDOC1影響PTC細胞NF-κB的活性,是否會恢復PTC細胞對TGF-β抑制信號的反應性。為此,本實驗開展以下研究。第一部分LDOC1在甲狀腺乳頭狀癌中的表達及其臨床意義目的觀察LDOC1在PTC癌組織、PTC細胞系及正常甲狀腺組織中的表達情況,初步探討LDOC1在PTC中的潛在臨床價值。方法1.收集126例PTC患者癌組織標本及對側(cè)正常甲狀腺組織47例,同時收集56例PTC癌組織及33例正常組織的存檔蠟塊。2.懫用免疫組織化學(immunohistochemical,IHC)和q RT-PCR方法檢測PTC癌組織和正常甲狀腺組織中LDOC1蛋白和m RNA的表達情況,分析LDOC1的表達水平與PTC患者臨床病理參數(shù)的關系。3.檢測PTC細胞中LDOC1的表達,為基因干預研究提供理論依據(jù)。4.采用IHC對PTC標本中P65的表達進行檢測,分析LDOC1與P65表達量的相關性。結(jié)果1.PTC癌組織LDOC1 m RNA表達水平低于正常組織,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.01)。依據(jù)AJCC標準TNM分期中腫瘤的T狀態(tài),LDOC1 m RNA水平在T1,T2,T3期均下降,且T1T2T3,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2.PTC中LDOC1陽性表達率低于正常甲狀腺組織,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.01)。核P65在PTC癌組織的表達高于正常甲狀腺組織,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01)。Spearman相關性分析顯示,LDOC1和核P65在PTC組織中的表達呈負相關(χ2=7.458,P=0.006)。3.與正常甲狀腺組織相比,PTC細胞中LDOC1 m RNA及蛋白表達水平均下降,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),其中TPC-1細胞下降更明顯。結(jié)論1.LDOC1在PTC組織低表達且與原發(fā)腫瘤的大小有關系,提示其可能參與了PTC發(fā)生發(fā)展的過程。2.PTC組織中LDOC1與核P65表達量負相關。第二部分LDOC1對甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC-1生物學行為的影響目的通過體內(nèi)和體外實驗研究LDOC1對PTC細胞TPC-1生物學行為的影響,為進一步探討其參與PTC發(fā)病的分子機制提供理論依據(jù)。方法1.借助重組慢病毒載體技術將外源h LDOC1 c DNA感染TPC-1細胞。熒光顯微鏡下觀察感染效果,流式細胞術檢測感染效率。q RT-PCR及Western blot檢測Lv-LDOC1、Lv-NC及UNT組LDOC1表達水平。2.Lv-LDOC1、Lv-NC及UNT三組細胞以300個/孔的細胞量接種于6孔板,持續(xù)培養(yǎng)2周后觀察克隆形成能力。3.采用TUNEL檢測上調(diào)LDOC1表達后,UNT、Lv-NC及Lv-LDOC1三組細胞凋亡率變化。4.通過觀察單層細胞的人為劃痕vR合速度來間接評估細胞遷移能力。5.利用鋪Matrige膠的Transwell小室實驗,觀察過表達LDOC1對TPC-1細胞的侵襲能力影響。6.懫用皮下注射穩(wěn)定感染LDOC1 c DNA的TPC-1細胞構(gòu)建裸鼠荷瘤模型,在體內(nèi)進一步觀察LDOC1對甲狀腺乳頭狀癌生長和增殖等的影響。結(jié)果1.借助重組慢病毒載體成功將外源h LDOC1 c DNA感染TPC-1細胞。熒光顯微鏡下觀察,綠色熒光見于視野中90%以上的細胞;流式細胞儀測定的感染效率均在95%以上;q RT-PCR及Western blot結(jié)果示LDOC1在Lv-LDOC1組表達量高于UNT及Lv-NC組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),UNT與Lv-NC兩組比較無差別(P0.05)。2.LDOC1抑制TPC-1細胞的平板克隆形成能力。與UNT及Lv-NC組比較,Lv-LDOC1組克隆集落形成率最低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.01),UNT與Lv-NC兩組比較無差別(P0.05)。3.TUNEL法檢測的UNT、Lv-NC及Lv-LDOC1三組細胞的凋亡率分別為(9.07±1.45)%、(10.33±0.91)%和(16.80±2.46)%。與其他組相比,Lv-LDOC1組細胞凋亡率最高(F=17.29,P0.01),UNT及LV-NC組凋亡率無區(qū)別(P0.05)。4.Lv-LDOC1組細胞的遷移能力顯著降低。單層細胞劃痕實驗表明,無血清培養(yǎng)48 h后,UNT、Lv-NC組的劃痕距離明顯縮小,劃痕將近愈合,而Lv-LDOC1組細胞的劃痕距離雖有減少,但明顯寬于UNT及Lv-NC組(均P0.01)。5.LDOC1對TPC-1細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力無明顯影響。Transwell小室的侵襲實驗結(jié)果表明,UNT、Lv-NC及Lv-LDOC1組細胞在transwell小室中培養(yǎng)24 h及48 h后,與UNT及Lv-NC組相比,Lv-LDOC1組聚碳酸酯膜下室面的細胞數(shù)無明顯減少(P0.05)。6.Lv-LDOC1組腫瘤終重量和終體積均小于UNT及Lv-NC組,差異具有顯著性(F=7.538,P0.05/F=59.830,P0.001),UNT組與Lv-NC組無明顯差異(P0.05);腫瘤組織HE染色示:UNT及Lv-NC組有大量核大深染的腫瘤細胞,核染色質(zhì)明顯,核仁清晰可見,大量腫瘤細胞周圍有少許纖維組織包繞,而Lv-LDOC1組腫瘤細胞少,見較多的纖維組織;TUNEL染色發(fā)現(xiàn),Lv-LDOC1組腫瘤細胞凋亡明顯多于UNT及Lv-NC組(P0.05)。結(jié)論1.LDOC1基因可抑制甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細胞的增殖和遷移能力,促進凋亡,對細胞侵襲能力無明顯影響。2.LDOC1基因可在體內(nèi)抑制TPC-1細胞裸鼠移植瘤的生長。第三部分LDOC1通過調(diào)控NF-κB活性促進甲狀腺乳頭狀癌細胞凋亡目的探討LDOC1促進TPC-1細胞凋亡的可能機制,為LDOC1可能作為臨床治療靶點提供實驗基礎和理論依據(jù)。方法1.相同數(shù)量的UNT、Lv-NC及Lv-LDOC1細胞(1000個/孔)接種于96孔板,每天同一時間點采用CCK-8法檢測三組細胞數(shù)量的變化,觀察一周。2.對Lv-NC及Lv-LDOC1細胞同步化處理后,利用流式細胞術分析細胞周期變化。3.對Lv-NC及Lv-LDOC1細胞進行APC-Annexin V and 7-AAD雙染后,利用流式細胞術檢測凋亡率;分析UNT、Lv-NC及Lv-LDOC1三組細胞凋亡相關基因表達水平:q RT-PCR測定Bax、c-Myc、Bcl-xl m RNA水平,Western blot檢測Bax、cl-PARP、cl-Caspase3、c-Myc、Bcl-xl蛋白水平。4.Lv-NC及Lv-LDOC1細胞給予TNFα10 ng/m L刺激30 min,采用western blot及免疫熒光檢測NF-κB p65蛋白胞質(zhì)及胞核分布情況;TNFα10 ng/m L刺激Lv-NC及Lv-LDOC1組細胞24 h,p NF-κB-Luc雙熒光素酶報告基因?qū)嶒炦M一步驗證NF-κB的反式激活能力。5.Lv-NC及Lv-LDOC1細胞給予不同劑量的TNFα(0~20 ng/m L)持續(xù)刺激5天后,CCK-8測定細胞活力;TNFα10 ng/m L刺激Lv-NC及Lv-LDOC1細胞30 min或24 h(IκBα),Western blot測定Bcl-xl、Bax、c-Myc、IκBα蛋白水平。6.r TGF-β1 5 ng/m L作用于Lv-NC及Lv-LDOC1細胞24 h及48 h,Western blot測定核P65及總IκBα蛋白水平;流式細胞術測定r TGF-β1 5 ng/m L作用48 h時,細胞周期變化;r TGF-β1 5 ng/m L作用于Lv-NC及Lv-LDOC1細胞12 h,24 h,48 h時,CCK-8測定細胞活力。結(jié)果1.LDOC1可抑制TPC-1細胞生長。Lv-LDOC1組細胞數(shù)自第3天起即明顯低于UNT及Lv-NC組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),UNT與Lv-NC組細胞數(shù)自始至終無明顯區(qū)別。2.Lv-LDOC1組Sub G1期細胞所占比例高于Lv-NC組,兩組比較P0.01,LDOC1可能通過促進TPC-1細胞向Sub G1期轉(zhuǎn)換從而抑制了細胞增殖。3.LDOC1促進TPC-1細胞發(fā)生凋亡。Lv-LDOC1組細胞的凋亡率(17.1%)低于Lv-NC組(11.8%),差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);與UNT及Lv-NC組相比,q RT-PCR示Lv-LDOC1組促凋亡基因Bax m RNA表達上調(diào),凋亡抑制基因c-Myc m RNA及Bcl-xl m RNA水平下降;Western blot示LDOC1基因轉(zhuǎn)染組Bax、cl-PARP、cl-Caspase3蛋白水平升高,c-Myc及Bcl-xl蛋白水平降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.LDOC1抑制了基礎的及TNFα刺激的NF-κB活性。Western blot示TNFα刺激能活化NF-κB,促進p65入核增多,過表達LDOC1能減少基礎的及TNFα刺激的p65入核,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。LDOC1雖可使總p65表達量下降,但均未達到統(tǒng)計學標準(P0.05);免疫熒光實驗也表明LDOC1下調(diào)了基礎的及TNFα刺激下的核內(nèi)p65的量;最后p NF-κB-Luc熒光素酶報告基因?qū)嶒炦M一步驗證基礎的及TNFα刺激所引起的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性均可被LDOC1顯著抑制(P0.05)。5.LDOC1增強了TNFα引發(fā)的細胞凋亡效應。CCK-8實驗結(jié)果表明,TNFα任一劑量下持續(xù)作用5天,Lv-LDOC1組細胞活力均低于Lv-NC組,LDOC1可降低TPC-1細胞活力;Western blot結(jié)果示,LDOC1可使IκBα量升高,上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達,同時下調(diào)抗凋亡蛋白c-Myc水平,均P0.05。6.過表達LDOC1促進TPC-1細胞對TGF-β1抑制信號的反應性。Western blot結(jié)果示,在r TGF-β1 5 ng/m L作用下,Lv-LDOC1組在0 h,24 h,48 h核內(nèi)P65量均低于Lv-NC組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);細胞周期分析表明LDOC1促進細胞向Sub G1期轉(zhuǎn)換,P0.01;CCK-8結(jié)果表明,在r TGF-β1 5ng/m L作用12h,24h,48h,LDOC1均使TPC-1細胞活力下降,均P0.05。結(jié)論1.LDOC1抑制TPC-1細胞增殖,促進凋亡及凋亡相關蛋白表達,其機制可能是通過抑制基礎的及TNFα刺激的NF-κB活性來實現(xiàn)。2.LDOC1通過抑制NF-κB活性,改善了TPC-1細胞對TGF-β1抑制信號的反應性。
【圖文】：

17 qRT-PCR 檢測 PTC 癌組織及對側(cè)正常組織 LDOC1 mRNA 水l：對側(cè)正常甲狀腺組織；PTC：癌組織；PTC-T1/PTC-T2/PTC大小分類；absent/present：按有無甲狀腺外侵犯分類OC1 和 P65 蛋白在 PTC 組織中的表達及相關性一步研究 LDOC1 在 PTC 中的表達情況及作用，采用組織和 33 例正常甲狀腺組織 LDOC1 及 P65 的表達。 33 例中陽性表達 28 例，陽性率為 84.8%；56 例 PT，陽性率16.1%，與正常甲狀腺組織比較差異具有統(tǒng)計學

第一部分 LDOC1 在甲狀腺乳頭狀癌中的表達及其臨床意義如圖 1.2，PTC 癌組織中 LDOC1 蛋白的表達多數(shù)為陰性，少數(shù)呈陽性表達于癌細胞的胞漿內(nèi)。LDOC1 在正常甲狀腺組織高表達，且多定位于細胞核。核 P65在 PTC 癌組織高表達（42/56, 75.0%），在正常甲狀腺組織表達下降（6/33, 18.2%），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。Spearman 相關性分析顯示，LDOC1 和核 P65 在PTC 組織中的表達呈負相關（χ2 = 7.458, P = 0.006），，見表 1.9。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R736.1

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本文編號：2563117