【摘要】：目的:研究Btk抑制劑PCI-32765(依魯替尼)和酪氨酸激酶Bcr-abl抑制劑Dasatinib(達(dá)沙替尼)對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)細(xì)胞(Sup-B15、RS4;11)增殖、凋亡的影響,為其用于Ph+和Ph-ALL靶向治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:PCI-32765和Dasatinib單藥及聯(lián)合用藥處理Sup-B15與RS4;11細(xì)胞后,用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞的凋亡,劉氏染色法觀察對(duì)細(xì)胞形態(tài)變化,Western blot法檢測(cè)PCI-32765和Dasatinib對(duì)Btk上下游信號(hào)分子表達(dá)及活性的影響。結(jié)果:PCI-32765對(duì)RS4;11和Sup-B15細(xì)胞的增殖抑制作用呈劑量依賴性,Sup-B15細(xì)胞對(duì)其敏感性高于RS4;11,IC_(50)值分別為3和8μmol/L(P0.05)。Dasatinib對(duì)RS4;11和Sup-B15細(xì)胞的增殖抑制作用也呈劑量依賴性,IC50值分別為5μmol/L和5 nmol/L,相差1 000倍(P0.01)。Dasatinib與PCI-32765聯(lián)用后,增殖抑制作用明顯增強(qiáng)(P0.05)。PCI-32765和Dasatinib分別作用RS4;11和Sup-B15細(xì)胞8、12、24、36、48和72 h,PCI-32765與Dasatinib單藥組及聯(lián)合用藥組的細(xì)胞存活率均逐漸降低,且兩藥具有協(xié)同作用,呈時(shí)間依賴性。PCI-32765或/和Dasatinib處理的RS4;11和Sup-B15細(xì)胞體積縮小,細(xì)胞質(zhì)密度增加,核固縮、核偏位、核碎裂,但小劑量Dasatinib單藥對(duì)RS4;11細(xì)胞凋亡促進(jìn)不明顯,聯(lián)合用藥組凋亡細(xì)胞增多。PCI-32765或/和Dasatinib處理SupB15細(xì)胞BCR-ABL、Btk、Lyn、Src表達(dá)水平及活性均降低,與藥物濃度呈正相關(guān);RS4;11細(xì)胞Btk、Lyn、Src表達(dá)水平及活性均降低,與藥物濃度呈正相關(guān)。結(jié)論:PCI-32765或Dasatinib均可明顯抑制Sup-B15和RS4;11細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)其凋亡,且有協(xié)同作用。其作用機(jī)制可能與通過活化B細(xì)胞受體(B cell receptor,BCR)信號(hào)通路、促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

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