【摘要】：背景肺癌是世界范圍內(nèi)惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的首要原因,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌病例的85%以上。2015年《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》指出：非小細(xì)胞肺癌應(yīng)當(dāng)采取多學(xué)科綜合治療與個(gè)體化治療相結(jié)合的原則,即：依據(jù)患者的機(jī)體狀況、肺癌的病理組織學(xué)類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨向采用多學(xué)科綜合治療的模式,有計(jì)劃、合理地運(yùn)用手術(shù)、化療、放射治療和分子靶向治療等手段,以期最大程度地延長患者的生存時(shí)間、提高其生存率、控制病變進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。肺癌手術(shù)可分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。完全性切除手術(shù)(或稱為根治性手術(shù))的適應(yīng)證是Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期(T3N1.2M0; T1-2N2M0; T4N0-1M0)非小細(xì)胞肺癌。NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助化療在一定程度上提高了患者的5年生存率。術(shù)后輔助化療的相關(guān)共識(shí)如下：Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者推薦術(shù)后行輔助化療(1A類推薦)；IA期NSCLC患者推薦術(shù)后不行輔助化療(1A類推薦)；切緣陰性的IB期高危人群需行輔助化療(2B類推薦),高危因素可能包括低分化腫瘤(包括肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、但除外高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、脈管受侵、楔形切除、腫瘤直徑4cm、臟層胸膜受侵和不完全的淋巴結(jié)取樣(NX),這些獨(dú)立因素可能不是適應(yīng)癥,但在決定輔助化療時(shí)應(yīng)該考慮。近年來,隨著腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究不斷深入,人們越來越清晰地認(rèn)識(shí)到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,針對腫瘤細(xì)胞特異性分子靶點(diǎn)的分子靶向治療逐漸成為研究的熱點(diǎn)。分子靶向治療針對可能導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的環(huán)節(jié),如細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因平衡、腫瘤血管生成等,選擇有效的阻斷劑,希望從分子水平來阻止或逆轉(zhuǎn)這種正常細(xì)胞的惡變行為,從而抑制腫瘤的生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。這類藥物具有特異性強(qiáng)、療效顯著、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn),較常規(guī)化療具有高效低毒的優(yōu)勢,從而開辟了腫瘤治療中的一片全新的生物學(xué)治療領(lǐng)域。其中對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)及其分子靶向藥物的研究最為深入。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)通過競爭性地抑制ATP與EGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合,抑制酪氨酸激酶活化、阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而阻斷細(xì)胞周期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻止腫瘤生長及轉(zhuǎn)移等,達(dá)到抗腫瘤治療的目的。EGFR敏感突變導(dǎo)致其酪氨酸激酶區(qū)構(gòu)相的改變,使TKI藥物更易與EGFR結(jié)合,增加了TKI藥物的敏感性。EGFR敏感突變可見于約10%的高加索裔NSCLC患者及高達(dá)50%的亞裔患者。目前已有四類突變狀態(tài)被認(rèn)為可增加TKI藥物的敏感性,分別是19外顯子缺失(19de1)、21外顯子突變(L858R)、21外顯子點(diǎn)突變(L861Q)、18外顯子點(diǎn)突變(G719A/C)；另有三類突變狀態(tài)被證實(shí)與TKI耐藥相關(guān),分別是19外顯子點(diǎn)突變(D761Y)、20外顯子點(diǎn)突變(T790M)、20外顯子插入。已有大量臨床研究證實(shí)：EGFR-TKIs可使EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者受益。目前EGFR-TKIs單藥一線治療EGFR突變型晚期NSCLC的地位已得到確立,并有研究者開始探究化療與EGFR-TKIs的不同組合模式在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用。EGFR-TKIs可否引入NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助治療?本研究對分子靶向藥物在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行分析和探討,期望找到一種新的治療手段,以進(jìn)一步提高完全性切除術(shù)后NSCLC患者的生存獲益。目的本課題嘗試將�？颂婺嵋隕GFR敏感突變的NSCLC術(shù)后輔助治療中,對高危IB期～ⅢA期、EGFR敏感突變、完全性切除手術(shù)后的NSCLC患者接受輔助化療或化療序貫�？颂婺嶂委熯M(jìn)行對比,探究其療效及安全性。方法本研究在南方醫(yī)院胸心血管外科開展�；颊呷朐汉笸ㄟ^下列任一種檢查手段進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估和cTMN分期：(1)全身PET-CT; (2)胸部增強(qiáng)CT+頭顱MRI+腹部超聲+全身骨掃描；依據(jù)具體情況決定是否進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查。對術(shù)前評(píng)估有望行完全性切除的患者,予完善術(shù)前準(zhǔn)備后施行手術(shù)。術(shù)式均采用全胸腔鏡下單向式解剖性肺葉切除、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查確定腫瘤的分化程度和組織亞型,并獲得精確的pTNM分期；同時(shí)進(jìn)行EGFR基因檢測以明確分子病理分型。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)已接受解剖性肺葉切除、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)的NSCLC患者,術(shù)中完全切除病灶,術(shù)后病理分期為高危IB期-ⅢA期;(2) EGFR突變檢測發(fā)現(xiàn)一種或多種敏感突變；(3)年齡≥18歲；(4)血液學(xué)指標(biāo)、肝腎功能在正常范圍；(5)PS評(píng)分為0或1分；(6)入組前未接受過化療或放療等任何抗腫瘤治療；(7)入組前或入組時(shí)未罹患其他類型惡性腫瘤；(8)知情并同意術(shù)后輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)檢出下列任一類EGFR耐藥突變,即19外顯子點(diǎn)突變(19 D761Y)、20外顯子點(diǎn)突變(20 T790M)、20外顯子插入；(2)罹患其他疾病且病情尚未穩(wěn)定；(3)妊娠期或哺乳期婦女。入組患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法1：1隨機(jī)分配至化療組或序貫治療組�；熃M從術(shù)后第四周起給予紫杉醇(150 mg/m2,第1天)+鉑類(奈達(dá)鉑80m∥m2或洛鉑30mg/m2,第1天),以21天為一個(gè)周期,化療共四個(gè)周期后定期復(fù)查。序貫治療組接受相同方案的四周期化療,第四次化療結(jié)束兩周后開始口服鹽酸埃克替尼片(125mg/次、3次/日)維持,持續(xù)用藥4-8個(gè)月,出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生不可耐受的毒副反應(yīng)時(shí)則停藥。治療反應(yīng)通過下列任一種檢查手段進(jìn)行評(píng)估：(1)全身PET-CT; (2)胸部增強(qiáng)CT+頭顱MRI+腹部超聲+全身骨掃描；第四次化療開始前行全身檢查,四次化療結(jié)束后每半年檢查一次。研究過程中對患者的依從性進(jìn)行隨訪,若患者接受的術(shù)后輔助化療不足四個(gè)周期和(或)口服�？颂婺岵蛔闼膫�(gè)月,將視為未按計(jì)劃完成試驗(yàn)方案。初步隨訪時(shí)間為24個(gè)月或至患者死亡時(shí)終止。主要研究終點(diǎn)是無疾病生存期(DFS),次要研究終點(diǎn)包括化療后毒性反應(yīng)及EGFR-TKIs藥物治療后副作用等。本研究遵守《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理原則；所有患者接受治療前均需簽署書面知情同意書。結(jié)果2011年2月9日至2012年12月17日期間共納入患者41例,隨機(jī)分配至化療組(20例)和序貫治療組(21例)�；熃M中有2例患者在隨機(jī)分組后未接受任何研究治療,故予以剔除。入組39例患者中男性27例(69.2%),女性12例(30.8%)；病理類型為腺癌37例(94.9%),鱗癌2例(5.1%)；有吸煙史20例(51.3%),無吸煙史19例(48.7%)；腫瘤分化程度為高分化19例(48.7%),中低分化20例(51.3%)；淋巴結(jié)狀態(tài)為N0共22例(56.4%),N1共5例(12.8%),N2共12例(30.8%)；pTNM分期為高危IB期17例(43.6%),Ⅱ期10例(25.6%),ⅢA期12例(30.8%)；39例患者均檢測發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變,其中16例(41.0%)檢出19delete突變,22例(56.4%)檢出21 L858R突變,另有1例(2.6%)患者檢出較少見的18 G719X突變,未發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在兩種或以上敏感突變的患者。兩組患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、病理類型、吸煙史、N分期、腫瘤分化程度、pTNM分期、EGFR突變位點(diǎn)等經(jīng)比較均無顯著差異。39例入組患者依從性良好,均按計(jì)劃完成試驗(yàn)治療方案。截至2014年12月30日,39例患者均無失訪,其臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)均納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組患者12個(gè)月時(shí)化療組的DFS為88.9%,序貫治療組為100%(P=0.122)；18個(gè)月時(shí)DFS為83.3% vs 95.2%(P=0.225),24個(gè)月時(shí)為66.7% vs 90.5%(P=0.066)。長期生存數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步隨訪研究的結(jié)果。在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析中,治療分組、pTNM分期對于應(yīng)變量的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療分組對應(yīng)的HR為0.136,95%CI為0.022-0.829,P=0.030；pTNM分期對應(yīng)的HR為5.498,95%CI為1.333-22.673,P=0.018。入組的39例患者均接受紫杉醇+鉑類方案輔助化療,兩組患者的毒副反應(yīng)多表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制,且主要為0度和Ⅰ度反應(yīng),少數(shù)患者發(fā)生Ⅱ度反應(yīng),但未觀察到Ⅲ度以上毒副反應(yīng)。其他如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)、肝腎功能損害等均少見或未發(fā)現(xiàn)。兩組患者的化療毒副反應(yīng)無顯著差異。序貫治療組患者接受含鉑兩藥化療后口服�？颂婺峋S持治療,該組患者對口服藥物耐受良好,共有6例患者出現(xiàn)了Ⅰ度皮疹反應(yīng)、3例出現(xiàn)Ⅰ度腹瀉反應(yīng)。另有1例出現(xiàn)Ⅲ度皮疹反應(yīng),經(jīng)治療后癥狀控制良好。序貫治療組患者口服�？颂婺崞陂g毒副作用發(fā)生率為47.6%,未出現(xiàn)因不可耐受的毒副作用導(dǎo)致的藥物減量或中止用藥。結(jié)論本研究中�？颂婺嵝蜇炛委熃M體現(xiàn)出良好的DFS數(shù)據(jù),較化療組有延長的趨勢,多因素分析中序貫治療較單純化療體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢,而且該治療模式并未增加不可耐受的藥物毒副作用。上述結(jié)果提示序貫治療在EGFR突變型NSCLC術(shù)后輔助治療中可能是一種值得嘗試的模式。具備更大樣本、更充分隨訪觀察的臨床研究或可進(jìn)一步驗(yàn)證EGFR-TKIs在EGFR突變型NSCLC術(shù)后輔助治療中的價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2555668