【摘要】：目的:化療是乳腺癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)常用治療方式之一,而在治療過(guò)程中具有類(lèi)似臨床背景和相同治療方式的患者表現(xiàn)出不同療效、副反應(yīng)和預(yù)后。藥物遺傳學(xué)研究顯示遺傳變異在腫瘤藥物治療方面起著重要作用,遺傳背景的不同可能是影響個(gè)體間化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后差異的重要因素。凋亡信號(hào)通路和藥物代謝相關(guān)基因在腫瘤化療方面發(fā)揮重要作用,本研究主要探討凋亡信號(hào)通路基因遺傳變異與乳腺癌新輔助化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)系,同時(shí)探討谷胱甘肽合成酶基因(GSS)遺傳變異與SCLC鉑類(lèi)藥物化療療效及預(yù)后的關(guān)聯(lián),尋找能夠預(yù)測(cè)這兩種腫瘤化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的潛在標(biāo)志物,為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。方法:本研究入組509例在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物新輔助化療的乳腺癌患者,通過(guò)Sequenome Mass ARRAY平臺(tái)檢測(cè)凋亡信號(hào)通路關(guān)鍵基因功能區(qū)共65個(gè)htSNP位點(diǎn)的基因型,并分析其與患者療效、副反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。入組903例確診并接受鉑類(lèi)藥物化療的資料完整的SCLC患者,檢測(cè)GSS基因4個(gè)htSNP位點(diǎn)的基因型,并分析其與患者療效及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。利用Logistic回歸模型計(jì)算各基因型校正各臨床參數(shù)后的比值比(odd ratios,ORs)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals,CIs);利用Kaplan-Meier方法計(jì)算中位生存時(shí)間,并用Log-rank檢驗(yàn)分析生存時(shí)間之間的差異;利用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算不同基因型患者的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratios,HRs)及其95%CIs,單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析各臨床參數(shù)對(duì)患者生存的影響。采用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)進(jìn)行相關(guān)遺傳變異的功能研究。結(jié)果:隨訪(fǎng)截至2016年5月,509例新輔助化療乳腺癌患者中死亡116例,生存393例,生存率為77.2%。療效分析結(jié)果顯示,新輔助化療有效430例,化療無(wú)效79例,化療有效率84.5%。關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)TRAILR2rs1047275與新輔助化療療效顯著相關(guān),加性模型計(jì)算的OR為1.54(95%CI= 1.05-2.26)。509例患者中,發(fā)生中重度化療副反應(yīng)347例,只有骨髓抑制158例,只有胃腸道副反應(yīng)56例,骨髓抑制和胃腸道副反應(yīng)都發(fā)生的患者133例。分析發(fā)現(xiàn)APAF1rs11296996和rs12581708與骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),加性模型計(jì)算的OiR分別為0.71(95%CI= 0.54-0.93)和0.72(95%CI= 0.54-0.96)。將上述兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),與不攜帶保護(hù)等位基因患者相比,攜帶1-2個(gè)保護(hù)等位基因的患者和攜帶3-4個(gè)保護(hù)等位基因的患者的OR分別是0.62(95%CI = 0.42-0.92)和0.55(95%CI =0.30-0.99)。攜帶保護(hù)等位基因越多,乳腺癌患者新輔助化療后骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)越低(Ptrend = 0.012)。FASrs4934431與胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),加性模型計(jì)算的OR為1.31(95%Cl = 1.00-1.71)。生存分析結(jié)果顯示,Ⅲ期和Ⅳ期患者比Ⅰ期和Ⅱ期患者的預(yù)后差,HR為2.52(95%CI= 1.65-3.84,P0.001);療效差的患者比療效好患者的預(yù)后差,HR為1.68(95%CI= 1.07-2.65,P=0.025)。分析發(fā)現(xiàn) 6 個(gè)遺傳變異即 BID rs8190256、BAK rs5745568、CASP6 rs7660005、CASP9 rs1052576、7RAILR2 rs1047275和rs2889與患者總生存顯著相關(guān),HR分別為 0.57(95%Cl= 0.34-0.97,P=0.039)、1.41(95%CI= 1.05-1.89,P=0.024)、0.72(95%CI = 0.52-0.99,P=0.041)、0.66(95%CI= 0.48-0.91,P=0.012)、1.40(95%CI= 1.04-1.89,P=0.026)和 1.40(95%Cl= 1.03-1.90,P= 0.032)。功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TAILR2 rs1047275 GC遺傳變異影響熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)活性。903例SCLC患者中,采用EP方案(足葉乙甙+順鉑)化療462例(51.2%),采用CE方案(卡鉑+足葉乙甙)化療441例(48.8%),其中有效656例,無(wú)效247例,有效率為72.6%。到隨訪(fǎng)截止2016年5月,全組患者死亡626例,生存150例,中位生存時(shí)間(MST)為25.0個(gè)月。分析發(fā)現(xiàn)GSSrs725521與鉑類(lèi)藥物化療療效顯著相關(guān),加性模型計(jì)算的OR為1.28(95%CI= 1.03-1.59)。生存分析結(jié)果顯示,與攜帶GSSrs725521 T等位基因的患者比較,攜帶C等位基因的患者總生存時(shí)間縮短,死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,HR為1.17(95%CI= 1.05-1.31,P=0.006)。與攜帶GSS rs7265992 G等位基因的患者比較,攜帶A等位基因的患者總生存時(shí)間縮短,死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,HR為1.16(95%CI = 1.02-1.33,P=0.027)。將這兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),與不攜帶風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者相比,攜帶1-2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者和攜帶3-4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的患者的HR分別是 1.26(95%CI= 1.04-1.54)和 1.52(95%CI= 1.18-1.97)。攜帶危險(xiǎn)等位基因越多的SCLC患者死亡和腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高(Ptrend = 0.001和Ptrend = 0.002)。rs2025096和rs2273684這兩個(gè)htSNP位點(diǎn)與鉑類(lèi)藥物化療療效及患者的總生存時(shí)間無(wú)關(guān)。年齡≤ 56歲、KPS評(píng)分80分、局限期、化療有效和放射治療可延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間(均P0.05)。結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)凋亡信號(hào)通路多個(gè)基因的遺傳變異可能是乳腺癌新輔助化療患者療效、副反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)遺傳因素。此外,GSSrs725521與SCLC患者化療療效相關(guān),GSSrs725521和rs7265992與患者總生存和無(wú)進(jìn)展生存顯著相關(guān)。這些遺傳變異可能成為乳腺癌新輔助化療和小細(xì)胞肺癌鉑類(lèi)藥物化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的分子標(biāo)記物,具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
【圖文】：

圖１－１．邋ＴＲＡＩＬ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路示意圖ＩＪｏｈｎｓｔｏｎｅ邋ＲＷｅｔ邋ａｌ．，，邋２００５

ＳＡＰ酶消化反應(yīng)逡逑１逡逑邐單堿基ｇ伸反應(yīng)邐逡逑邐樹(shù)脂脫鹽反應(yīng)邐逡逑產(chǎn)物芯片ｆ樣，結(jié)晶逡逑ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ邋（質(zhì)譜〉檢測(cè)逡逑Ｔｙｐｅｒ邋４．０軟件分析逡逑結(jié)果質(zhì)控分析，結(jié)果報(bào)告逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9;R734.2

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本文編號(hào)：2544171