【摘要】：目的:化療是乳腺癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)常用治療方式之一,而在治療過程中具有類似臨床背景和相同治療方式的患者表現(xiàn)出不同療效、副反應(yīng)和預(yù)后。藥物遺傳學(xué)研究顯示遺傳變異在腫瘤藥物治療方面起著重要作用,遺傳背景的不同可能是影響個體間化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后差異的重要因素。凋亡信號通路和藥物代謝相關(guān)基因在腫瘤化療方面發(fā)揮重要作用,本研究主要探討凋亡信號通路基因遺傳變異與乳腺癌新輔助化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)系,同時探討谷胱甘肽合成酶基因(GSS)遺傳變異與SCLC鉑類藥物化療療效及預(yù)后的關(guān)聯(lián),尋找能夠預(yù)測這兩種腫瘤化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的潛在標(biāo)志物,為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。方法:本研究入組509例在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物新輔助化療的乳腺癌患者,通過Sequenome Mass ARRAY平臺檢測凋亡信號通路關(guān)鍵基因功能區(qū)共65個htSNP位點(diǎn)的基因型,并分析其與患者療效、副反應(yīng)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。入組903例確診并接受鉑類藥物化療的資料完整的SCLC患者,檢測GSS基因4個htSNP位點(diǎn)的基因型,并分析其與患者療效及預(yù)后的關(guān)聯(lián)。利用Logistic回歸模型計算各基因型校正各臨床參數(shù)后的比值比(odd ratios,ORs)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals,CIs);利用Kaplan-Meier方法計算中位生存時間,并用Log-rank檢驗(yàn)分析生存時間之間的差異;利用多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型計算不同基因型患者的風(fēng)險比(hazard ratios,HRs)及其95%CIs,單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析各臨床參數(shù)對患者生存的影響。采用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)進(jìn)行相關(guān)遺傳變異的功能研究。結(jié)果:隨訪截至2016年5月,509例新輔助化療乳腺癌患者中死亡116例,生存393例,生存率為77.2%。療效分析結(jié)果顯示,新輔助化療有效430例,化療無效79例,化療有效率84.5%。關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)TRAILR2rs1047275與新輔助化療療效顯著相關(guān),加性模型計算的OR為1.54(95%CI= 1.05-2.26)。509例患者中,發(fā)生中重度化療副反應(yīng)347例,只有骨髓抑制158例,只有胃腸道副反應(yīng)56例,骨髓抑制和胃腸道副反應(yīng)都發(fā)生的患者133例。分析發(fā)現(xiàn)APAF1rs11296996和rs12581708與骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān),加性模型計算的OiR分別為0.71(95%CI= 0.54-0.93)和0.72(95%CI= 0.54-0.96)。將上述兩個位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),與不攜帶保護(hù)等位基因患者相比,攜帶1-2個保護(hù)等位基因的患者和攜帶3-4個保護(hù)等位基因的患者的OR分別是0.62(95%CI = 0.42-0.92)和0.55(95%CI =0.30-0.99)。攜帶保護(hù)等位基因越多,乳腺癌患者新輔助化療后骨髓抑制的風(fēng)險越低(Ptrend = 0.012)。FASrs4934431與胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān),加性模型計算的OR為1.31(95%Cl = 1.00-1.71)。生存分析結(jié)果顯示,Ⅲ期和Ⅳ期患者比Ⅰ期和Ⅱ期患者的預(yù)后差,HR為2.52(95%CI= 1.65-3.84,P0.001);療效差的患者比療效好患者的預(yù)后差,HR為1.68(95%CI= 1.07-2.65,P=0.025)。分析發(fā)現(xiàn) 6 個遺傳變異即 BID rs8190256、BAK rs5745568、CASP6 rs7660005、CASP9 rs1052576、7RAILR2 rs1047275和rs2889與患者總生存顯著相關(guān),HR分別為 0.57(95%Cl= 0.34-0.97,P=0.039)、1.41(95%CI= 1.05-1.89,P=0.024)、0.72(95%CI = 0.52-0.99,P=0.041)、0.66(95%CI= 0.48-0.91,P=0.012)、1.40(95%CI= 1.04-1.89,P=0.026)和 1.40(95%Cl= 1.03-1.90,P= 0.032)。功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TAILR2 rs1047275 GC遺傳變異影響熒光素酶報告基因的表達(dá)活性。903例SCLC患者中,采用EP方案(足葉乙甙+順鉑)化療462例(51.2%),采用CE方案(卡鉑+足葉乙甙)化療441例(48.8%),其中有效656例,無效247例,有效率為72.6%。到隨訪截止2016年5月,全組患者死亡626例,生存150例,中位生存時間(MST)為25.0個月。分析發(fā)現(xiàn)GSSrs725521與鉑類藥物化療療效顯著相關(guān),加性模型計算的OR為1.28(95%CI= 1.03-1.59)。生存分析結(jié)果顯示,與攜帶GSSrs725521 T等位基因的患者比較,攜帶C等位基因的患者總生存時間縮短,死亡的風(fēng)險顯著增加,HR為1.17(95%CI= 1.05-1.31,P=0.006)。與攜帶GSS rs7265992 G等位基因的患者比較,攜帶A等位基因的患者總生存時間縮短,死亡的風(fēng)險顯著增加,HR為1.16(95%CI = 1.02-1.33,P=0.027)。將這兩個位點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),與不攜帶風(fēng)險等位基因的患者相比,攜帶1-2個風(fēng)險等位基因的患者和攜帶3-4個風(fēng)險等位基因的患者的HR分別是 1.26(95%CI= 1.04-1.54)和 1.52(95%CI= 1.18-1.97)。攜帶危險等位基因越多的SCLC患者死亡和腫瘤進(jìn)展風(fēng)險越高(Ptrend = 0.001和Ptrend = 0.002)。rs2025096和rs2273684這兩個htSNP位點(diǎn)與鉑類藥物化療療效及患者的總生存時間無關(guān)。年齡≤ 56歲、KPS評分80分、局限期、化療有效和放射治療可延長患者的總生存時間(均P0.05)。結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)凋亡信號通路多個基因的遺傳變異可能是乳腺癌新輔助化療患者療效、副反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)遺傳因素。此外,GSSrs725521與SCLC患者化療療效相關(guān),GSSrs725521和rs7265992與患者總生存和無進(jìn)展生存顯著相關(guān)。這些遺傳變異可能成為乳腺癌新輔助化療和小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療療效、副反應(yīng)及預(yù)后的分子標(biāo)記物,具有潛在的臨床應(yīng)用價值。
【圖文】：

圖１－１．邋ＴＲＡＩＬ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號通路示意圖ＩＪｏｈｎｓｔｏｎｅ邋ＲＷｅｔ邋ａｌ．，，邋２００５

ＳＡＰ酶消化反應(yīng)逡逑１逡逑邐單堿基ｇ伸反應(yīng)邐逡逑邐樹脂脫鹽反應(yīng)邐逡逑產(chǎn)物芯片ｆ樣，結(jié)晶逡逑ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ邋（質(zhì)譜〉檢測逡逑Ｔｙｐｅｒ邋４．０軟件分析逡逑結(jié)果質(zhì)控分析，結(jié)果報告逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9;R734.2

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