【摘要】：目的晚期乳腺癌是難以治愈的,維持治療是晚期乳腺癌疾病管理的有效手段,目的是延長生存期、提高生活質量。維持治療在白血病領域中有大量研究,但在乳腺癌治療中仍處于探索階段,尚無統(tǒng)一的標準。但在實際臨床應用中,晚期乳腺癌聯(lián)合化療有效后可選擇繼續(xù)聯(lián)合、單藥維持或者換藥維持。目前聯(lián)合維持的有效性已經得到證實,但對于激素受體陽性的類別尚無單藥維持與內分泌維持的對比研究,本研究第一部分針對HR陽性乳腺癌患者的臨床方案進行研究,探討HR陽性、HER-2陰性復發(fā)轉移乳腺癌患者應用含卡培他濱聯(lián)合化療方案治療有效后的維持治療方案的優(yōu)化選擇,對比卡培他濱維持治療和內分泌維持治療的療效。乳腺癌的診療歷經從群體治療走向分類治療、分類治療走向個體化治療,當今醫(yī)學科學已經進入大數(shù)據指導下的精準醫(yī)學時代。由此基因檢測具有廣闊的應用前景,基于前期課題組在傳統(tǒng)癌標、ECD、CTC數(shù)目、CTC表型等液體活檢的一系列深入研究,結合當今的精準醫(yī)學理念,將進一步探索循環(huán)腫瘤DNA與靶向治療耐藥的關系,以此作為第二部分的研究內容。第一部分方法2009.2-2013.7共入組118例HR陽性、HER-2陰性患者,均應用含卡培他濱聯(lián)合化療方案療效獲得CR、PR或SD后分成卡培他濱組(65例):卡培他濱維持治療800-1000mg/(m2·日),2/日,口服,D 1~14,21天一周期;或內分泌組(53例):改用內分泌維持治療.療效評價采用RECIST1.1實體瘤治療療效評價標準。隨訪采用門診、住院及電話方式進行,隨訪內容主要包括用藥情況、療效、生存情況等。首要觀察終點為無進展生存期(progression free survival,PFS)。結果1、118例HER-2陰性、HR陽性患者分為卡培他濱組和內分泌組,兩組的年齡、DFS、絕經狀態(tài)、既往有無內分泌治療史、轉移灶數(shù)目和治療線數(shù)均無統(tǒng)計學差異。聯(lián)合治療期至疾病進展的PFS為內分泌組13.6月優(yōu)于卡培他濱組9.4月,兩者具有統(tǒng)計學差異(p=0.02)。維持治療期至疾病進展的PFS為內分泌組8.1月優(yōu)于卡培他濱組4.7月,兩者具有統(tǒng)計學差異(p=0.03)。2、亞組分析提示小于50歲組(p=0.004)、絕經前組(p=0.03)、無內臟轉移組(p=0.04),ER和PR共陽組(p=0.02)內分泌維持較卡培他濱維持治療獲得更長的PFS,具有統(tǒng)計學差異。結論1、在臨床實際的方案選擇中,HR陽性MBC患者聯(lián)合化療有效后單藥卡培他濱或換用內分泌治療都可以作為維持手段。2、對于HR陽性、HER-2陰性的MBC患者,含卡培他濱聯(lián)合化療有效后換用內分泌維持可能會獲得更好的PFS獲益和生活質量,尤其是對于絕經前、無內臟轉移及ER、PR共陽的患者更能從中獲益。3、對于HR陽性MBC適合一線內分泌解救治療的人群,即使在一線解救治療中選擇聯(lián)合化療,在疾病穩(wěn)定后更換內分泌治療仍能從中獲益。第二部分方法2014.3-2014.12入組來自軍事醫(yī)學科學院附屬307醫(yī)院的42例HER2陽性復發(fā)轉移性乳腺癌患者(Metastatic breast cancer,MBC),入組后根據《NCCN指南》進行1-3線靶向治療(聯(lián)合或不聯(lián)合化療),分別于療前、每兩周期動態(tài)采血至靶向治療進展,療效評價采用RECIST1.1實體瘤治療療效評價標準。其中34例應用ARMS PCR和擴增子測序技術檢測血細胞和血漿中的循環(huán)游離DNA(circulating cell-free DNA,cf DNA),10例完成檢測和生物信息分析,針對檢測結果篩選出腫瘤相關基因突變,即ct DNA,對突變位點進行生物信息分析。結果1、10例HER2陽性晚期乳腺癌患者50個基因中共檢出11個突變基因:PTEN、AKT1、KRAS、BRAF、TP53、EGFR、HRAS、NRAS、ERBB2、ERBB4、PIK3CA。PIK3CA、ERBB4的陽性檢出率均達到100%,AKT、TP53的陽性檢出率為90%,EGFR、ERBB2、PTEN的陽性檢出率為80%,BRAF的陽性檢出率為50%,NRAS、HRAS的陽性檢出率為40%,KRAS的陽性檢出率30%。2、10例HER2陽性晚期乳腺癌患者中耐藥組8例檢出11個突變基因,敏感組2例檢出8個突變基因。耐藥組各突變基因的突變位點均數(shù)為:AKT=3.8、PTEN=2.5、ERBB4=4、NRAS=1、PIK3CA=5、KRAS=1.4、HRAS=0.6、ERBB2=2.6、BRAF=0.8、TP53=6.4、EGFR=5.3。敏感組各突變基因的突變位點均數(shù)為:AKT=1.5、PTEN=2、ERBB4=2.5、PIK3CA=1.5、KRAS=2.5、ERBB2=1.5、TP53=1、EGFR=3。結論1、10例循環(huán)腫瘤DNA檢測覆蓋度及深度均良好,結果提示11個基因的熱點突變區(qū)域出現(xiàn)SNP基因突變,與PI3K-AKT-m TOR通路、Ras-Raf-MEK-ERK通路明顯相關。2、耐藥組DNA突變位點有增加趨勢提示從療前到療后與耐藥相關的基因數(shù)目和突變時序的動態(tài)變化。
【圖文】：

聯(lián)合期至疾病進展內分泌組與卡培他濱組PFS療效對比

維持期至疾病進展內分泌組與卡培他濱組PFS療效對比
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9

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