【摘要】：MicroRNAs (miRNAs)是一類小分子非編碼RNA(大約22個核苷酸),主要在RNA沉默和基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過程中發(fā)揮功能。通常,一個miRNA通過堿基配對方式與位于mRNA 3'端非翻譯區(qū)的互補序列結(jié)合,進而導致mRNA的降解或者翻譯抑制。一一個miRNA可能調(diào)節(jié)數(shù)百個mRNA,同時多個miRNA也可能靶向同一個mRNA,這種特性賦予了miRNA作為重要調(diào)節(jié)因子的潛能。乳腺癌中10號染色體長臂上高頻基因組拷貝數(shù)缺失預示了這一區(qū)域中腫瘤抑制基因的存在。為了篩選乳腺癌10號染色體長臂上可能缺失的miRNA,我們采集了20例乳腺癌組織和4例良性乳腺疾病組織,用基因組實時定量PCR檢測了由miRbase 18.0數(shù)據(jù)庫預測位于這個區(qū)域中已知45個miRNA的DNA拷貝數(shù),miR-1254作為缺失頻率最高(85%樣本缺失)的miRNA被鑒定出來。我們接下來重點探究了miR-1254在ER+乳腺癌細胞中的功能。三條線索證明了miR-1254在乳腺癌中行使著腫瘤抑制功能,第一：miR-1254抑制乳腺癌細胞增殖促進細胞凋亡；第二：miR-1254抑制乳腺癌上皮細胞間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)化(EMT)過程及干細胞比例；第三：小鼠移植瘤實驗表明,抑制miR-1254在體內(nèi)可以增強乳腺癌細胞的腫瘤起始能力和原位侵襲、遠端轉(zhuǎn)移能力。上皮細胞間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)化和干細胞比例的增加往往是ER+乳腺癌細胞對雌激素依賴性降低的標志。與論文之前的結(jié)論一致,抑制miR-1254導致ER+乳腺癌細胞生長不再依賴雌激素以及體內(nèi)體外明顯的他莫昔芬抗性�？梢韵胍�,在他莫昔芬抗性細胞中恢復miR-1254的表達可以恢復細胞對他莫昔芬的敏感性,并且降低細胞的轉(zhuǎn)移能力和干細胞比例。為了確定miR-1254是通過怎樣的機制來行使腫瘤抑制因子功能的,我們首先采用miRanda和TargetScan預測了miR-1254可能的mRNA潛在靶點,進一步的基因聚類分析幫助我們縮小靶點范圍并鑒定出NCOA1, NCOA3, EGFR, ERBB2和SNAI1這五個在乳腺癌他莫昔芬抗性和／或上皮細胞間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)換過程中已充分報道的基因可能是miR-1254的潛在靶點。進一步的熒光報告、蛋白免疫印記和免疫組織化學實驗共同確定了這五個基因確實是miR-1254的靶點。總的來說,本論文證明了miR-1254在乳腺癌中通過同時調(diào)控ER/EGFR/HER2信號通路來實現(xiàn)腫瘤抑制因子的功能,并預示了miR-1254在抗腫瘤及乳腺癌他莫昔芬抗性中的廣泛應用前景。
【圖文】：

圖１．４邋ｍｉＲＮＡ可Ｗ乍為驚墻基閃誠抑癌基R[Ｒａｍｉｉ’ｏＧａｒｚｏｎ，邋２００６）逡逑

圖１．５他奠巧芬發(fā)展里程碑（Ｖ．邋Ｃｒａｉｇ邋Ｊｏｒｄａｎ，邋２００；５）逡逑
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9

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本文編號：2536204