【摘要】：第一部分【背景】結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在我國(guó)大中城市結(jié)直腸癌發(fā)病率已經(jīng)上升到第二位。炎性腸病(inflammatory bowel disease, IB D)已明確是結(jié)直腸癌的重要病因之一,在結(jié)直腸癌發(fā)病中扮演了極為重要的角色。大量基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí),炎癥是一個(gè)明確可以導(dǎo)致腫瘤的危險(xiǎn)因素。IBD的癌變機(jī)制主要與炎癥因子有關(guān)。研究顯示,多種炎癥因子,如NF-α、IL-31、IL45、IL-23等通過(guò)NF-κB及相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通路在IBD的炎癥發(fā)生及癌變過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-23(白介素-23)是由兩個(gè)亞基組成的異源二聚體細(xì)胞因子,其中一個(gè)亞基為p40,與IL-12共用,另外一個(gè)獨(dú)有的亞基為p19。IL-23受體(IL-23R)也由兩個(gè)亞基組成,分別為和IL-12受體共用的IL-12Rβ1和新近發(fā)現(xiàn)的IL-23R。IL-23在自身免疫性疾病、慢性炎癥和腫瘤中發(fā)揮重要作用。近年來(lái),IL-23在炎癥性腸病及炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌中的作用受到廣泛關(guān)注,成為研究的熱點(diǎn)�！灸康摹縄L-23需要與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用,由于IL-23R可表達(dá)于多種類型的細(xì)胞,究竟IL-23通過(guò)何種IL-23R表達(dá)型細(xì)胞促進(jìn)結(jié)直腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的進(jìn)展目前尚不明確。因此,本研究旨在探討IL-23促進(jìn)結(jié)直腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌進(jìn)展的機(jī)制。【方法】我們首先構(gòu)建了IL-23R條件性敲除小鼠,分別是髓系細(xì)胞特異性敲除IL-23R小鼠和T淋巴細(xì)胞特異性敲除IL-23R小鼠。通過(guò)骨髓轉(zhuǎn)輸?shù)姆绞?利用小鼠氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)/葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)模型觀察和比較轉(zhuǎn)輸正常小鼠骨髓細(xì)胞組(WT BM組)、轉(zhuǎn)輸T淋巴細(xì)胞特異性敲除IL-23R小鼠骨髓細(xì)胞組(Lck- IL-23R-/- BM組)和轉(zhuǎn)輸髓系細(xì)胞特異性敲除IL-23R小鼠骨髓細(xì)胞組(Lyz- IL-23R-/- BM組)小鼠腸道腫瘤生長(zhǎng)情況,明確IL-23主要通過(guò)何種類型的細(xì)胞發(fā)揮促進(jìn)腸道腫瘤進(jìn)展的作用。隨后,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)腸道浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞的分析進(jìn)一步探討IL-23促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制�！窘Y(jié)果】腹腔注射AOM 17周后處死小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：WT BM組小鼠腫瘤發(fā)生率最高為57.1%,Lck-IL-23R-/- BM組小鼠腫瘤發(fā)生率為50%,Lyz-IL-23R-/- BM組小鼠腫瘤發(fā)生率最低為22.2%。Lyz- IL-23R-/-BM和Lck-IL-23R-/- BM組小鼠的腫瘤數(shù)量和大小較WT BM對(duì)照組均有減少,但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。腸道重量的比較顯示敲除髓系細(xì)胞IL-23R和T細(xì)胞IL-23R后小鼠腸道的重量均明顯減輕(P=0.0014,P=0.0318)。對(duì)腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞的分析發(fā)現(xiàn)：敲除IL-23R后,無(wú)論是T淋巴細(xì)胞特異性敲除的小鼠(Lck-IL-23R-/- BM)還是髓源性細(xì)胞特異性敲除的小鼠(Lyz-IL-23R-/- BM),Th17細(xì)胞的百分比與對(duì)照組(WT BM)小鼠相比降低2-3倍,而T淋巴細(xì)胞特異性敲除IL-23R的小鼠(Lck-IL-23-/- BM)CD4+IFNγ+T細(xì)胞和CD8+IFNγ+T細(xì)胞的百分比均有輕微增加。腸道上皮內(nèi)免疫細(xì)胞分析結(jié)果顯示上皮內(nèi)幾乎沒(méi)有檢測(cè)到浸潤(rùn)的Thl7細(xì)胞,髓源性細(xì)胞特異性敲除IL-23R的小鼠中(Lyz-IL.23R-/-BM)腸道浸潤(rùn)的CD4+IFNγ+ T細(xì)胞顯著增加(占CD4+細(xì)胞13.4%),而T淋巴細(xì)胞特異性敲除IL-23R的小鼠(Lck-IL-23R-/- BM)CD4+IFNγ+T淋巴細(xì)胞百分比則與對(duì)照組相似(占CD4+細(xì)胞529%)。CD4+IFNγ+T細(xì)胞能夠產(chǎn)生和分泌IFNγ,輔助CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答,在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。此外,我們還發(fā)現(xiàn)敲除IL-23R后,腸道中浸潤(rùn)的CD11b+Gr1+MDSC (Myeloid-derived suppressor cells,骨髓源性抑制細(xì)胞)細(xì)胞百分比由對(duì)照組的9.33%分別降至1.18%(Lyz-IL-23R-/-BM)和0.69%(Lck-IL-23R-/- BM)�！窘Y(jié)論】敲除IL-23R能夠一定程度上延緩腸道腫瘤的進(jìn)展。除了通過(guò)Th17細(xì)胞,IL-23可能還通過(guò)與髓系細(xì)胞表達(dá)的IL-23R結(jié)合,抑制Th1細(xì)胞和促進(jìn)MDSC細(xì)胞的產(chǎn)生促進(jìn)結(jié)直腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。第二部分【背景】結(jié)直腸癌患者在確診的時(shí)候常常是晚期,大約有13%-25%的結(jié)直腸癌患者確診的時(shí)候同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移,這也是預(yù)后不佳因素之一。手術(shù)是唯一可能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手段。以往,外科專家采用分期切除的手術(shù)方式對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者施行治療。現(xiàn)今,同期切除的手術(shù)方式已經(jīng)被普遍采用。然而同期手術(shù)治療同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的安全性和生存獲益目前還沒(méi)有定論�！灸康摹客ㄟ^(guò)回顧性分析我們中心同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料,探討同期與分期手術(shù)的安全性及不同手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響�！痉椒ā课覀兪占�2009年1月至2013年9月在我院診斷為同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者病例資料并進(jìn)行隨訪。按手術(shù)方式分為同期手術(shù)組和分期手術(shù)組,比較兩組患者的一般情況、腫瘤情況、手術(shù)情況、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及術(shù)后住院時(shí)間。通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分別進(jìn)行總生存和無(wú)病生存的單因素和多因素分析,了解影響患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素,明確兩種手術(shù)方式對(duì)患者生存的影響。【結(jié)果】最終有連續(xù)的73例接受治愈性手術(shù)治療的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者納入研究,其中同期手術(shù)的患者有60例(82.2%),分期手術(shù)的患者有13例(17.8%)。手術(shù)死亡率為0。分期手術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于同期手術(shù)組(46% vs. 23%),但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P =0.166)。同期手術(shù)組的手術(shù)時(shí)間(240分鐘vs. 420分鐘,P0.05)和術(shù)后住院時(shí)間(11天vs. 18天,P0.05)要低于分期手術(shù)組。同期手術(shù)組患者的1,2,3年生存率分別為77%,59%和53%；分期手術(shù)組的分別為67%,42%和10%。同期手術(shù)組患者的5年生存率為23%。兩組間的總生存時(shí)間(OS)存在顯著差異(P =0.037)。同期組的中位無(wú)病生存時(shí)間(DFS)為19.1個(gè)月,分期組為8.8個(gè)月。DFS在兩組間也存在顯著差異(P =0.02)�！窘Y(jié)論】同期手術(shù)治療同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是安全的,并且可以縮短手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間。接受同期手術(shù)的患者術(shù)后生存情況要優(yōu)于分期手術(shù),無(wú)論是總生存時(shí)間還是無(wú)病生存時(shí)間。同期/分期手術(shù)、術(shù)前化療及肝轉(zhuǎn)移瘤分布都是影響同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)后因素。
【圖文】：

二敲除Ｉ＾２３Ｒ抑制小鼠結(jié)直腸癌發(fā)生逡逑為了探討究竟是何種類型的浸潤(rùn)免疫細(xì)胞通過(guò)忙－２３Ｒ在結(jié)直腸炎相關(guān)結(jié)直腸逡逑癌中發(fā)揮促癌作用，我們使用ＡＯＭ／ＤＳＳ模型。氧化偶氮甲q<（ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ，Ａ０Ｍ）逡逑是一種化學(xué)致癌劑，活化后可產(chǎn)生６’－０－甲基嘿吟，可誘導(dǎo)腸道基因突變ｆ邋ｅｇｇ，邋１９８４）。逡逑葡聚糖硫酸鋼（ｄｅｘｔｒａｎ邋ｓｕｌｆａｔｅ邋ｓｏｄｉｕｍ，邋ＤＳＳ）能夠破壞腸道粘膜屏障，，誘發(fā)結(jié)腸持逡逑續(xù)慢性炎癥。不同于／１尸＾＂小鼠腫瘤主要發(fā)生于小腸，ＡＯＭ／ＤＳＳ模型小鼠腸道腫逡逑瘤主要發(fā)生于結(jié)直腸部位。我們對(duì)８周齡Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠進(jìn)行致死劑量的放射線照逡逑射，然后分別分離髓源性細(xì)胞特異性敲除ＩＬ－２３Ｒ小鼠（Ｌｙｚ－ＩＬ２３Ｒ勺和Ｔ細(xì)胞特逡逑異性敲除止－２３Ｒ小鼠（Ｌｃｋ－＾－２３Ｒ－／－）的骨髓細(xì)胞，將其通過(guò)尾靜脈注射轉(zhuǎn)輸至經(jīng)逡逑放射線照射的Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠體內(nèi)。轉(zhuǎn)輸普通Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠骨髓細(xì)胞作為轉(zhuǎn)輸對(duì)照逡逑（ＷＴ邋ＢＭ組）。轉(zhuǎn)輸１＾火２－心２３心／＾＾鼠骨髓細(xì)胞的小鼠，髓源性細(xì)胞不表達(dá)止－２３民，逡逑其他細(xì)胞均能正常表達(dá)忙－２３Ｒ。轉(zhuǎn)輸Ｌｃｋ－＾－２３Ｒ－＇－小鼠骨髓細(xì)胞的小鼠只有Ｔ細(xì)胞逡逑不表達(dá)忙－２３Ｒ，其他細(xì)胞正常表達(dá)＾－２３Ｒ。骨髓重建后腹腔注射化學(xué)致癌劑ＡＯＭ逡逑（該周記為第０周），第１周持續(xù)５天給予含２．５％邋ＤＳＳ的飲用水，第１７周處死小逡逑

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博－上學(xué)位論文邐逡逑鼠觀察腸道腫瘤的生長(zhǎng)情況（圖１－２）。由于ＤＳＳ會(huì)引起腸道粘膜屏障破壞，部分逡逑小鼠給予ＤＳＳ后會(huì)出現(xiàn)腹瀉或脫水現(xiàn)象，為了排除ＤＳＳ對(duì)小鼠狀態(tài)的影響，給予逡逑ＤＳＳ前后分別稱量小鼠體重，發(fā)現(xiàn)各組小鼠體重在ＤＳＳ前后均無(wú)明顯區(qū)另ｉｊ（圖１－３）。逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.34

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本文編號(hào)：2532780