發(fā)布時間：2019-09-06 19:05

【摘要】：第一部分【背景】結直腸癌(colorectal cancer, CRC)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,在我國大中城市結直腸癌發(fā)病率已經(jīng)上升到第二位。炎性腸病(inflammatory bowel disease, IB D)已明確是結直腸癌的重要病因之一,在結直腸癌發(fā)病中扮演了極為重要的角色。大量基礎、臨床和流行病學的研究已經(jīng)證實,炎癥是一個明確可以導致腫瘤的危險因素。IBD的癌變機制主要與炎癥因子有關。研究顯示,多種炎癥因子,如NF-α、IL-31、IL45、IL-23等通過NF-κB及相關信號網(wǎng)絡通路在IBD的炎癥發(fā)生及癌變過程中發(fā)揮重要作用。IL-23(白介素-23)是由兩個亞基組成的異源二聚體細胞因子,其中一個亞基為p40,與IL-12共用,另外一個獨有的亞基為p19。IL-23受體(IL-23R)也由兩個亞基組成,分別為和IL-12受體共用的IL-12Rβ1和新近發(fā)現(xiàn)的IL-23R。IL-23在自身免疫性疾病、慢性炎癥和腫瘤中發(fā)揮重要作用。近年來,IL-23在炎癥性腸病及炎癥相關結直腸癌中的作用受到廣泛關注,成為研究的熱點�！灸康摹縄L-23需要與其受體結合而發(fā)揮作用,由于IL-23R可表達于多種類型的細胞,究竟IL-23通過何種IL-23R表達型細胞促進結直腸炎相關結直腸癌的進展目前尚不明確。因此,本研究旨在探討IL-23促進結直腸炎相關結直腸癌進展的機制。【方法】我們首先構建了IL-23R條件性敲除小鼠,分別是髓系細胞特異性敲除IL-23R小鼠和T淋巴細胞特異性敲除IL-23R小鼠。通過骨髓轉輸?shù)姆绞?利用小鼠氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)/葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)模型觀察和比較轉輸正常小鼠骨髓細胞組(WT BM組)、轉輸T淋巴細胞特異性敲除IL-23R小鼠骨髓細胞組(Lck- IL-23R-/- BM組)和轉輸髓系細胞特異性敲除IL-23R小鼠骨髓細胞組(Lyz- IL-23R-/- BM組)小鼠腸道腫瘤生長情況,明確IL-23主要通過何種類型的細胞發(fā)揮促進腸道腫瘤進展的作用。隨后,通過流式細胞術對腸道浸潤的免疫細胞的分析進一步探討IL-23促進腫瘤進展的機制。【結果】腹腔注射AOM 17周后處死小鼠,結果發(fā)現(xiàn)：WT BM組小鼠腫瘤發(fā)生率最高為57.1%,Lck-IL-23R-/- BM組小鼠腫瘤發(fā)生率為50%,Lyz-IL-23R-/- BM組小鼠腫瘤發(fā)生率最低為22.2%。Lyz- IL-23R-/-BM和Lck-IL-23R-/- BM組小鼠的腫瘤數(shù)量和大小較WT BM對照組均有減少,但是無統(tǒng)計學差別。腸道重量的比較顯示敲除髓系細胞IL-23R和T細胞IL-23R后小鼠腸道的重量均明顯減輕(P=0.0014,P=0.0318)。對腸系膜淋巴結細胞的分析發(fā)現(xiàn)：敲除IL-23R后,無論是T淋巴細胞特異性敲除的小鼠(Lck-IL-23R-/- BM)還是髓源性細胞特異性敲除的小鼠(Lyz-IL-23R-/- BM),Th17細胞的百分比與對照組(WT BM)小鼠相比降低2-3倍,而T淋巴細胞特異性敲除IL-23R的小鼠(Lck-IL-23-/- BM)CD4+IFNγ+T細胞和CD8+IFNγ+T細胞的百分比均有輕微增加。腸道上皮內(nèi)免疫細胞分析結果顯示上皮內(nèi)幾乎沒有檢測到浸潤的Thl7細胞,髓源性細胞特異性敲除IL-23R的小鼠中(Lyz-IL.23R-/-BM)腸道浸潤的CD4+IFNγ+ T細胞顯著增加(占CD4+細胞13.4%),而T淋巴細胞特異性敲除IL-23R的小鼠(Lck-IL-23R-/- BM)CD4+IFNγ+T淋巴細胞百分比則與對照組相似(占CD4+細胞529%)。CD4+IFNγ+T細胞能夠產(chǎn)生和分泌IFNγ,輔助CD8+T淋巴細胞的免疫應答,在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。此外,我們還發(fā)現(xiàn)敲除IL-23R后,腸道中浸潤的CD11b+Gr1+MDSC (Myeloid-derived suppressor cells,骨髓源性抑制細胞)細胞百分比由對照組的9.33%分別降至1.18%(Lyz-IL-23R-/-BM)和0.69%(Lck-IL-23R-/- BM)。【結論】敲除IL-23R能夠一定程度上延緩腸道腫瘤的進展。除了通過Th17細胞,IL-23可能還通過與髓系細胞表達的IL-23R結合,抑制Th1細胞和促進MDSC細胞的產(chǎn)生促進結直腸炎相關結直腸癌的進展。第二部分【背景】結直腸癌患者在確診的時候常常是晚期,大約有13%-25%的結直腸癌患者確診的時候同時合并肝轉移,這也是預后不佳因素之一。手術是唯一可能治愈結直腸癌肝轉移的手段。以往,外科專家采用分期切除的手術方式對結直腸癌肝轉移患者施行治療�，F(xiàn)今,同期切除的手術方式已經(jīng)被普遍采用。然而同期手術治療同時性結直腸癌肝轉移的安全性和生存獲益目前還沒有定論。【目的】通過回顧性分析我們中心同時性結直腸癌肝轉移患者的臨床資料,探討同期與分期手術的安全性及不同手術方式對預后的影響。【方法】我們收集了2009年1月至2013年9月在我院診斷為同時性結直腸癌肝轉移的患者病例資料并進行隨訪。按手術方式分為同期手術組和分期手術組,比較兩組患者的一般情況、腫瘤情況、手術情況、術后并發(fā)癥發(fā)生情況及術后住院時間。通過Log-rank檢驗和Cox比例風險回歸模型分別進行總生存和無病生存的單因素和多因素分析,了解影響患者預后的風險因素,明確兩種手術方式對患者生存的影響�！窘Y果】最終有連續(xù)的73例接受治愈性手術治療的同時性結直腸癌肝轉移患者納入研究,其中同期手術的患者有60例(82.2%),分期手術的患者有13例(17.8%)。手術死亡率為0。分期手術組的術后并發(fā)癥發(fā)生率高于同期手術組(46% vs. 23%),但沒有統(tǒng)計學差異(P =0.166)。同期手術組的手術時間(240分鐘vs. 420分鐘,P0.05)和術后住院時間(11天vs. 18天,P0.05)要低于分期手術組。同期手術組患者的1,2,3年生存率分別為77%,59%和53%；分期手術組的分別為67%,42%和10%。同期手術組患者的5年生存率為23%。兩組間的總生存時間(OS)存在顯著差異(P =0.037)。同期組的中位無病生存時間(DFS)為19.1個月,分期組為8.8個月。DFS在兩組間也存在顯著差異(P =0.02)。【結論】同期手術治療同時性結直腸癌肝轉移是安全的,并且可以縮短手術時間和術后住院時間。接受同期手術的患者術后生存情況要優(yōu)于分期手術,無論是總生存時間還是無病生存時間。同期/分期手術、術前化療及肝轉移瘤分布都是影響同時性結直腸癌肝轉移患者長期生存的獨立預后因素。
【圖文】：

二敲除Ｉ＾２３Ｒ抑制小鼠結直腸癌發(fā)生逡逑為了探討究竟是何種類型的浸潤免疫細胞通過忙－２３Ｒ在結直腸炎相關結直腸逡逑癌中發(fā)揮促癌作用，我們使用ＡＯＭ／ＤＳＳ模型。氧化偶氮甲q<（ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ，Ａ０Ｍ）逡逑是一種化學致癌劑，活化后可產(chǎn)生６’－０－甲基嘿吟，可誘導腸道基因突變ｆ邋ｅｇｇ，邋１９８４）。逡逑葡聚糖硫酸鋼（ｄｅｘｔｒａｎ邋ｓｕｌｆａｔｅ邋ｓｏｄｉｕｍ，邋ＤＳＳ）能夠破壞腸道粘膜屏障，，誘發(fā)結腸持逡逑續(xù)慢性炎癥。不同于／１尸＾＂小鼠腫瘤主要發(fā)生于小腸，ＡＯＭ／ＤＳＳ模型小鼠腸道腫逡逑瘤主要發(fā)生于結直腸部位。我們對８周齡Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠進行致死劑量的放射線照逡逑射，然后分別分離髓源性細胞特異性敲除ＩＬ－２３Ｒ小鼠（Ｌｙｚ－ＩＬ２３Ｒ勺和Ｔ細胞特逡逑異性敲除止－２３Ｒ小鼠（Ｌｃｋ－＾－２３Ｒ－／－）的骨髓細胞，將其通過尾靜脈注射轉輸至經(jīng)逡逑放射線照射的Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠體內(nèi)。轉輸普通Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠骨髓細胞作為轉輸對照逡逑（ＷＴ邋ＢＭ組）。轉輸１＾火２－心２３心／＾＾鼠骨髓細胞的小鼠，髓源性細胞不表達止－２３民，逡逑其他細胞均能正常表達忙－２３Ｒ。轉輸Ｌｃｋ－＾－２３Ｒ－＇－小鼠骨髓細胞的小鼠只有Ｔ細胞逡逑不表達忙－２３Ｒ，其他細胞正常表達＾－２３Ｒ。骨髓重建后腹腔注射化學致癌劑ＡＯＭ逡逑（該周記為第０周），第１周持續(xù)５天給予含２．５％邋ＤＳＳ的飲用水，第１７周處死小逡逑

北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院博－上學位論文邐逡逑鼠觀察腸道腫瘤的生長情況（圖１－２）。由于ＤＳＳ會引起腸道粘膜屏障破壞，部分逡逑小鼠給予ＤＳＳ后會出現(xiàn)腹瀉或脫水現(xiàn)象，為了排除ＤＳＳ對小鼠狀態(tài)的影響，給予逡逑ＤＳＳ前后分別稱量小鼠體重，發(fā)現(xiàn)各組小鼠體重在ＤＳＳ前后均無明顯區(qū)另ｉｊ（圖１－３）。逡逑
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

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本文編號：2532780