【摘要】：【背景及目的】流行病學(xué)調(diào)查顯示,糖尿病患者中某些腫瘤發(fā)生率增高,2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的共識(shí)報(bào)告顯示2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者罹患結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌等的風(fēng)險(xiǎn)增加;且其相關(guān)性在近期發(fā)表于British Medical Journal的meta分析中得到了證實(shí)。隨著糖尿病患病率的增加,糖尿病合并腫瘤患者群也日益增多。對(duì)于糖尿病合并腫瘤這一特殊人群也需采取相應(yīng)的降糖措施,但降糖治療對(duì)腫瘤生物學(xué)行為影響的具體機(jī)制尚不明確。二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-4i)是臨床常用的降糖藥物,且被美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(AACE)糖尿病綜合管理指南推薦DPP-4i作為二甲雙胍之外的一線藥物選擇。我們前期的meta分析提示,DPP-4i并不增加新生腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),故其對(duì)單純的糖尿病患者是適用的;其在糖尿病合并腫瘤患者中的應(yīng)用是否安全及其具體的影響機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。α-硫辛酸(alpha lipoic acid,ALA)由于其能夠增加內(nèi)源性抗氧化劑及Ⅱ相解毒酶的水平,具有保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的作用。因此ALA常被作為抗氧化劑用于預(yù)防糖尿病、高血壓等疾病對(duì)機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷;同時(shí)也被推薦作為抗腫瘤藥物。ALA的抗腫瘤作用主要表現(xiàn)為抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡;而對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的影響目前尚未得到研究者們的太多關(guān)注。本研究擬通過(guò)離體腫瘤模型觀察DPP-4i、ALA對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲行為的影響;通過(guò)建立肝癌、結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移模型裸小鼠,觀察DPP-4i、ALA對(duì)體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。并利用離體及在體腫瘤模型,結(jié)合基因沉默或過(guò)表達(dá)/藥理激活Nrf2等技術(shù),闡明DPP-4i、ALA促腫瘤轉(zhuǎn)移的可能分子生物學(xué)機(jī)制。旨在明確DPP-4i與腫瘤生物學(xué)行為關(guān)聯(lián),解析其可能的分子信號(hào)級(jí)聯(lián)機(jī)制,探索糖尿病合并腫瘤的合理用藥原則�！痉椒ā�1.離體實(shí)驗(yàn)1.1 DPP-4i對(duì)腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)觀察:沙格列汀(Saxagliptin,0.1μM)、西格列汀(sitagliptin,0.6μm)處理腫瘤細(xì)胞;(1)transwell、transwell+基質(zhì)膠實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移、侵襲能力;(2)活細(xì)胞工作站系統(tǒng)觀察細(xì)胞的定向遷移性,采用imagej分析細(xì)胞的定向性(persistence)及遷移指數(shù)(forwardmigrateindex,fmi)。1.2dpp-4i對(duì)dpp-4酶活性、氧化應(yīng)激及nrf2途徑的影響:(1)elisa試劑盒檢測(cè)dpp-4酶活性變化;(2)氧化應(yīng)激檢測(cè):dcfh-da探針ros檢測(cè);gsh/gssg檢測(cè):參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行(gshandgssgassaykit,碧云天),酶標(biāo)儀a412測(cè)吸光度;8-oxo-dg檢測(cè):細(xì)胞預(yù)處理后多聚甲醛固定,熒光間接染色法標(biāo)記8-oxo-dg(abcam);(3)nrf2與Ⅱ相解毒酶表達(dá)檢測(cè):qrt-pcr檢測(cè)基因轉(zhuǎn)錄、免疫組化、westernblot檢測(cè)蛋白表達(dá);(4)泛素化實(shí)驗(yàn)分析keap1-c151s對(duì)sax誘導(dǎo)nrf2激活的影響。1.3westernblot檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá),包括:(1)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白:hif-1、vegf、cox-2;(2)淋巴轉(zhuǎn)移(結(jié)腸癌)相關(guān)蛋白:april、babmi;(3)血行轉(zhuǎn)移(肝癌)相關(guān)蛋白:cortactin。1.4基因沉默、過(guò)表達(dá)/藥理(ala、萊菔硫烷(sulforaphane,sf))激活nrf2對(duì)腫瘤細(xì)胞相關(guān)表型的影響:(1)transwell、transwell+基質(zhì)膠實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移、侵襲能力;(2)活細(xì)胞工作站系統(tǒng)觀察細(xì)胞的定向遷移性,分析細(xì)胞的定向性(persistence)及遷移指數(shù)(fmi)。1.5基因沉默、過(guò)表達(dá)/藥理(ala、sf)激活nrf2對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)的影響:免疫組化、westernblot檢測(cè)相關(guān)蛋白表達(dá),包括:hif-1、vegf、cox-2april、babmi、cortactin等。2.在體實(shí)驗(yàn)2.1dpp-4i對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移作用的體內(nèi)研究:(1)雌性balb/c-nu/nu裸小鼠8周時(shí),分別通過(guò)尾靜脈、爪墊注射huh-7-luc+、hct116-luc+細(xì)胞建立肝癌、結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移模型。兩類模型均分為對(duì)照組、沙格列汀組(15mg/kg)、西格列汀組(120mg/kg),三組分別以灌胃的方式、每日1次給予安慰劑、沙格列汀、西格列汀0.2ml,干預(yù)6周。(2)小動(dòng)物活體成像觀察體內(nèi)腫瘤形成及轉(zhuǎn)移情況;(3)he染色觀察肝臟、肺等器官腫瘤轉(zhuǎn)移的組織形態(tài)學(xué)變化;(4)免疫組化、westernblot檢測(cè)肝、肺等組織nrf2及其下游相關(guān)基因、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)。2.2基因沉默nrf2對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移作用的體內(nèi)研究:雌性balb/c-nu/nu裸小鼠8周時(shí),尾靜脈注射huh-7-luc+細(xì)胞建立肝癌轉(zhuǎn)移模型。(1)隨機(jī)分為對(duì)照組、nrf2shrna組,喂養(yǎng)3周,小動(dòng)物活體成像觀察體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移情況;(2)對(duì)照組、nrf2shrna組內(nèi)分別再分為sax組(sax15mg/kg)、sit組(sit120mg/kg),藥物以灌胃的方式給予(藥物體積:0.2ml),干預(yù)3周。觀察指標(biāo)同2.1。2.3ala、sf對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移作用的體內(nèi)研究:雌性balb/c-nu/nu裸小鼠8周時(shí),尾靜脈注射huh-7-luc+細(xì)胞建立肝癌轉(zhuǎn)移模型。隨機(jī)分為對(duì)照組、ala組(80mg/kg)或?qū)φ战M、sf組(10mg/kg),均以腹腔注射的方式給藥(藥物體積均為:0.2ml),干預(yù)3周。觀察指標(biāo)同2.1。3.人肝癌組織芯片免疫組化染色:對(duì)195例肝癌組織芯片(105例未轉(zhuǎn)移肝癌、69例發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移肝癌、2例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肝癌、19例肝癌轉(zhuǎn)移病灶)免疫組化染色結(jié)果進(jìn)行評(píng)分,分析nrf2、gclm的蛋白表達(dá)情況。【結(jié)果】1.1dpp-4i對(duì)腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)觀察:(1)transwell、transwell+基質(zhì)膠實(shí)驗(yàn)、活細(xì)胞工作站的結(jié)果提示sax、sit作用的腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力增加,且腫瘤細(xì)胞的定向遷移能力顯著增加(persistence提高、fmi增加)。(2)westernblot分析,sax、sit干預(yù)后腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達(dá)增加。1.2小動(dòng)物活體成像結(jié)果顯示:sax、sit干預(yù)6周的肝癌、結(jié)腸癌腫瘤轉(zhuǎn)移模型裸小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移明顯增加;體重明顯減低;免疫組化及westernblot結(jié)果顯示:dpp-4i干預(yù)的肝臟、肺組織中轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)水平升高。1.3氧化應(yīng)激檢測(cè)結(jié)果表明:dpp-4i顯著降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ros、8-oxo-dg水平,增加gsh/gssg比例,提示:dpp-4i促腫瘤轉(zhuǎn)移可能與氧化應(yīng)激水平降低有關(guān)。1.4dpp-4i干預(yù)的腫瘤細(xì)胞及腫瘤模型肝臟、肺組織的nrf2及其下游相關(guān)基因的蛋白表達(dá)水平顯著增加,提示:dpp-4i促腫瘤轉(zhuǎn)移可能與nrf2上調(diào)有關(guān);泛素化實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,dpp-4i對(duì)nrf2的激活可能與其抑制keap1-c151s對(duì)nrf2的降解實(shí)現(xiàn)的。1.5基因沉默nrf2能夠顯著改善自發(fā)及dpp-4i誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞及肝癌轉(zhuǎn)移模型裸小鼠體內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移。1.6過(guò)表達(dá)/藥理(ala、sf)激活nrf2,腫瘤細(xì)胞及肝癌轉(zhuǎn)移模型裸小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移顯著增加。1.7對(duì)195例人肝癌組織芯片免疫組化染色結(jié)果進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)nrf2、gclm的蛋白表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移、分期密切相關(guān)。【結(jié)論】我們的研究結(jié)果表明,治療糖尿病藥物dpp-4i和ala能夠通過(guò)抑制腫瘤中的keap1-c151s泛素化進(jìn)而激活nrf2,從而促進(jìn)腫瘤的遷移與侵襲。而且,人組織芯片結(jié)果分析表明Nrf2的蛋白表達(dá)水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān),提示其可作為潛在的腫瘤生物進(jìn)展標(biāo)志物及分子治療靶點(diǎn)。我們的研究結(jié)果進(jìn)一步提示,激活Nrf2的抗氧化劑在腫瘤患者中的運(yùn)用應(yīng)當(dāng)慎重。
【圖文】：

圖 2.2.1 Sax、Sit 對(duì)腫瘤細(xì)胞 DPP-4 酶活性的影響影響腫瘤細(xì)胞增殖，（A）SW480、HCT116、HuH-7 分別細(xì)胞經(jīng) 0.CCK-8 檢測(cè)試劑盒檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖情況。結(jié)果響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（B）SW480、HCT116、HuH-7latin（Cis），或 Sax 與 Cis 同時(shí)處理 96 小時(shí)，經(jīng)情況。結(jié)果表明，與 Cis 單藥處理組相比較，同 Cis 的敏感性。

圖 2.2.1 Sax、Sit 對(duì)腫瘤細(xì)胞 DPP-4 酶活性的影響2.2.2 DPP-4i 不影響腫瘤細(xì)胞增殖如圖 2.2.2 所示，（A）SW480、HCT116、HuH-7 分別細(xì)胞經(jīng) 0.1μM Sax、0.6μM Si處理 72 小時(shí)，，經(jīng) CCK-8 檢測(cè)試劑盒檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖情況。結(jié)果表明， DPP-4i 對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（B）SW480、HCT116、HuH-7 分別細(xì)胞經(jīng) 0.1 μMSax、16.7 μM cisplatin（Cis），或 Sax 與 Cis 同時(shí)處理 96 小時(shí)，經(jīng) CCK-8 檢測(cè)試劑盒檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖情況。結(jié)果表明，與 Cis 單藥處理組相比較，同時(shí)運(yùn)用 Sax 處理并不影響腫瘤細(xì)胞對(duì) Cis 的敏感性。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R587.1;R730.5

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本文編號(hào)：2526854