【摘要】：巨噬細(xì)胞作為固有免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞組成部分,在維持體內(nèi)平衡、防御微生物和直接殺傷腫瘤并遞呈腫瘤相關(guān)抗原中起著不可或缺的作用。此外,巨噬細(xì)胞還具有顯著的異質(zhì)性及可塑性,在不同環(huán)境因素刺激下,可向不同表型極化,進而參與機體多種生理及病理生理過程。新型巨噬細(xì)胞活化相關(guān)蛋白1(NMAAP1)是本課題組在BCG活化的巨噬細(xì)胞(BAM)上發(fā)現(xiàn)的一種特異性表達分子,該分子是一種新發(fā)現(xiàn)的三磷酸受體結(jié)合蛋白,即鈣離子依賴性IP3R變構(gòu)調(diào)節(jié)蛋白,屬于DANGER蛋白超家族成員。DANGER蛋白超家族是一個與進化發(fā)育密切相關(guān)的蛋白群,可調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的分化及組織器官的發(fā)育。而在BAM中特異性表達的NMAAP1分子發(fā)揮何種作用,是否可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能還不明確。此外,NMAAP1在BAM中特異性高表達的意義及其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機制尚不清楚。為了闡明NMAAP1在BAM中表達的作用和意義,我們應(yīng)用BCG刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)NMAAP1表達與巨噬細(xì)胞活化表型之間存在一定的相關(guān)性;以穩(wěn)定表達NMAAP1的RAW264.7巨噬細(xì)胞模型為研究平臺,發(fā)現(xiàn)NMAAP1可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1型極化,極化的巨噬細(xì)胞吞噬功能顯著增強,并且具有高效的腫瘤殺傷能力,而這種殺傷效應(yīng)與其分泌的可溶性細(xì)胞因子密切相關(guān);此外,通過CO-IP發(fā)現(xiàn)該蛋白與IP3R相作用,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高,從而影響鈣離子相關(guān)信號通路的激活,進而引起巨噬細(xì)胞M1型極化。本研究明確了NMAAP1在巨噬細(xì)胞中表達的作用及意義,為完善巨噬細(xì)胞抗腫瘤機制提供了新的實驗依據(jù),必將為腫瘤的生物治療帶來新的契機,為新型抗腫瘤治療提供新的方法和思路。
【圖文】：

M2c 型是由 IL-10、TGF-β或糖皮質(zhì)激素（GC）刺激產(chǎn)生的一種細(xì)胞功能失活狀態(tài)�？傮w來說，M2c 型通常被認(rèn)為是無活性的巨噬細(xì)胞，其基本特點為下調(diào)促炎癥因子表達，增強碎片清除的能力并促進受損組織及細(xì)胞功能的恢復(fù)。在巨噬細(xì)胞中，IL-10 可抑制促炎癥因子的產(chǎn)生（如: TNF-α、IL-6 和 IL-12），并使巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞通過下調(diào) MHC-Ⅱ類分子及共刺激分子的表達來抑制其抗原提呈功能。TGF-β是一個多效性細(xì)胞因子，可介導(dǎo)細(xì)胞的分化，活化及增殖等各種效應(yīng)。在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中的 TGF-β具有調(diào)節(jié)細(xì)胞活化，促進細(xì)胞因子產(chǎn)生，宿主防御及趨化的功能[20]。TGF-β可負(fù)性調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞 CD163 的表達，且抑制 LPS 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥因子 TNF-α、IL-1β和 IL-18[21]。此外，由各種壓力源（如：饑餓，疼痛，，外傷和感染等）所產(chǎn)生的 GC 對于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)功能起著重要的作用。GC 可抑制促炎性因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12）及促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生 (iNOS 和環(huán)氧酶-2)[22]，還可通過高表達 IL-10 及其他具有抗炎效應(yīng)的分子來抑制炎癥反應(yīng)。

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文Mrc1、Fizz1及PPARγ），并通過拮抗NF-κB活化所必需的共活化分子從而抑制M1型相關(guān)基因的表達（TNFα、Cox-2、CCL5及iNOS）[68]。KLF2能夠通過抑制NF-κB及HIF1α的活化來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化表型[69]；IL-4也可誘導(dǎo)人巨噬細(xì)胞中c-Myc和IRF4的活化，從而誘導(dǎo)M2型相關(guān)基因（Scarb1、Alox15及Mrc1）的活化及STAT6及PPARγ的活化[70]。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前3條

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2 方小霞;劉展;馬頌華;邱一華;彭聿平;;白介素-6對NMDA損傷的小腦顆粒神經(jīng)元NR1和IP3R1蛋白表達的影響[J];南通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2011年06期

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本文編號：2519233