【摘要】：結(jié)直腸癌是一類嚴(yán)重威脅人類健康和生存的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì),在世界范圍內(nèi),結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率均居惡性腫瘤的第三位[1]。在我國,隨著居民生活方式和膳食結(jié)構(gòu)的改變,以及人口老齡化進(jìn)程的加快,結(jié)直腸癌的發(fā)病率多年來呈明顯上升趨勢(shì),多集中于60-74歲的老年人[2]。盡管近年來結(jié)直腸癌的早期診斷及治療手段取得了一定的進(jìn)步,但中晚期結(jié)直腸癌患者的死亡率仍居高不下,而轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是導(dǎo)致死亡率明顯增加的重要原因。據(jù)2016年最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人的五年生存率僅為13%[1]。因此,積極開展對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究,尋找新的關(guān)鍵分子和治療靶點(diǎn),對(duì)結(jié)直腸癌的干預(yù)和治療具有重大意義。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial Mesenchymal Transition,EMT)主要是指上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程。在這個(gè)過程中,上皮細(xì)胞逐漸失去上皮表型,如極性的丟失,細(xì)胞與細(xì)胞間連接消失,上皮標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)或缺失,繼而逐漸獲得間質(zhì)細(xì)胞表型,如細(xì)胞骨架的重塑,間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)增加或獲得,細(xì)胞的遷移侵襲能力增強(qiáng)等[3,4]。目前普遍認(rèn)為EMT在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。細(xì)胞內(nèi)外的多種分子和信號(hào)通路參與其中,通過與細(xì)胞內(nèi)外的不同分子相互作用,激活胞內(nèi)不同的信號(hào)通路,各種信號(hào)通路相互交錯(cuò)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),調(diào)控EMT的發(fā)生。其中,NF-κB信號(hào)通路,無論在與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的炎癥發(fā)展過程,還是在癌癥原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的形成和發(fā)展中,都發(fā)揮著重要的作用[5,6]。其激活不僅是宿主抵抗感染及壓力等所引起的炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。在癌癥中,NF-κB也可通過上調(diào)多種調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、增殖、遷移、侵襲的基因,同時(shí)對(duì)抗生長調(diào)節(jié)因子如抑癌基因p53等,發(fā)揮促進(jìn)癌癥發(fā)展的作用[5]。NF-κB下游一系列重要分子,尤其是鋅指蛋白snail,參與NF-κB調(diào)節(jié)的多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程。Snail可受NF-κB的誘導(dǎo),為在EMT及癌癥發(fā)生過程中,表達(dá)明顯上調(diào)的多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子之一。其激活后,可明顯抑制在癌癥EMT及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮核心作用的鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá)。有研究表明,snail不僅可調(diào)控上皮腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)宿主細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)構(gòu),還可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞之間的旁分泌過程及一系列信號(hào)通路,進(jìn)而影響腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。因此,在腫瘤細(xì)胞中,snail的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤EMT的發(fā)生,并為腫瘤干性及運(yùn)動(dòng)能力不可或缺的重要特征[7]。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(Lipocalin2,LCN2),又稱中性粒細(xì)胞白明膠酶-相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Netrophilgelatinase-associated Lipocalin2,NGAL),最初發(fā)現(xiàn)其可通過結(jié)合細(xì)菌生長所必需的鐵離子從而抑制細(xì)菌的生長,參與固有免疫反應(yīng)過程[8]。近年,大量研究表明LCN2在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào),參與腫瘤形成及轉(zhuǎn)移的過程。但研究報(bào)道的其參與腫瘤進(jìn)展的具體機(jī)制仍不清楚。如LCN2可以抑制肝細(xì)胞癌的EMT發(fā)生及轉(zhuǎn)移,并且可以抑制胰腺癌的侵襲及血管生成;而在前列腺癌和肝癌中,LCN2則可通過調(diào)節(jié)不同通路從而促進(jìn)EMT的發(fā)生。另外,LCN2還可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇,近年研究報(bào)道,其在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用的主要形式,全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,但其在不同腫瘤中的具體分子機(jī)制研究仍不明確。因此,本研究的主要目的是明確LCN2在結(jié)直腸癌中EMT發(fā)生過程中的作用,并探索具體的分子機(jī)制;同時(shí)探索ATRA是否在結(jié)直腸癌EMT發(fā)生過程中發(fā)揮作用,其對(duì)EMT的作用是否與LCN2有關(guān)。為了明確LCN2在結(jié)直腸癌EMT及轉(zhuǎn)移中的作用,我們采取將LCN2敲除或過表達(dá)的實(shí)驗(yàn)方法,從體內(nèi)及體外兩個(gè)方面,對(duì)EMT相關(guān)標(biāo)志物及生物學(xué)行為,進(jìn)行了驗(yàn)證;并在臨床樣本中,對(duì)LCN2與EMT相關(guān)標(biāo)志物的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的意義進(jìn)行了分析。我們將構(gòu)建好的含shRNA-LCN2慢病毒載體,感染LCN2高表達(dá)的細(xì)胞系SW480和HT29,將含LCN2-CDS區(qū)的慢病毒載體感染LCN2低表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW620和RKO,通過real-time qPCR及western blot的方法檢測相關(guān)指標(biāo)的mRNA及蛋白水平的變化;劃痕實(shí)驗(yàn)檢測結(jié)直腸癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力改變;CCK8、克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞增殖能力的變化;transwell小室方法檢測細(xì)胞遷移、侵襲等生物學(xué)行為的變化;同時(shí),我們也建立了裸鼠原位移植瘤模型及肺部轉(zhuǎn)移模型,在動(dòng)物體內(nèi)觀察LCN2對(duì)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的影響;最后分析臨床樣本中LCN2與相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系,及對(duì)結(jié)直腸癌病人預(yù)后的影響,明確LCN2在結(jié)直腸癌EMT中的作用及其臨床意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn),LCN2敲除后可明顯下調(diào)上皮標(biāo)志物鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá),上調(diào)間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白(vimentin)的表達(dá);增強(qiáng)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲的能力;過表達(dá)LCN2后則抑制了EMT的發(fā)生及細(xì)胞增殖、遷移、侵襲能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí),敲除LCN2后腫瘤生長速度、瘤體體積均明顯高于轉(zhuǎn)染空載體組,而過表達(dá)LCN2后腫瘤的生長則受到明顯抑制;肺部轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)也表明,過表達(dá)LCN2后裸鼠肺部轉(zhuǎn)移灶的形成數(shù)量明顯少于轉(zhuǎn)染空載體組,提示LCN2可抑制結(jié)直腸癌中EMT的發(fā)生。為了進(jìn)一步探索LCN2對(duì)EMT的抑制作用是否與NF-κB通路有關(guān),我們?cè)谇贸蜻^表達(dá)LCN2的細(xì)胞系中,檢測NF-κB及其磷酸化水平和snail表達(dá)變化的基礎(chǔ)上,改變NF-κB及snail的活性或表達(dá),觀察相應(yīng)生物學(xué)行為的改變及分子水平的表達(dá)情況,明確NF-κB/snail信號(hào)通路在LCN2調(diào)控的EMT過程中的作用。我們發(fā)現(xiàn),敲除LCN2后,NF-κB的磷酸化水平、在細(xì)胞核內(nèi)的聚集及其下游因子snail的表達(dá)明顯升高,免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,LCN2敲除后,snail的熒光強(qiáng)度及其在細(xì)胞核內(nèi)的分布明顯增強(qiáng);在過表達(dá)LCN2的細(xì)胞系中,NF-κB的表達(dá)、磷酸化水平及snail的表達(dá)則明顯降低,snail在細(xì)胞核內(nèi)的聚集及熒光強(qiáng)度明顯減弱;熒光素酶報(bào)告基因的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明,過表達(dá)LCN2可明顯削弱NF-κB的啟動(dòng)子活性。隨后我們選取結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW480及SW620,分別外源加入20nM的NF-κB激活性leptomycinB(LMB)及50nM的NF-κB抑制劑Bay11-7082,檢測NF-κB對(duì)結(jié)直腸癌EMT相關(guān)指標(biāo)的影響。結(jié)果表明,NF-κB可明顯下調(diào)E-cadherin的表達(dá),上調(diào)vimentin及snail的表達(dá),表明NF-κB在結(jié)直腸癌中促進(jìn)EMT的發(fā)生。以上結(jié)果提示,NF-κB/snail信號(hào)通路可能在LCN2調(diào)節(jié)的EMT中發(fā)揮作用。為了進(jìn)一步探討NF-κB/snail信號(hào)通路在LCN2調(diào)節(jié)的EMT中可能發(fā)揮的作用,我們分別通過在敲除LCN2的SW480細(xì)胞系中外源加入0.05nM sip65減弱NF-κB表達(dá),在過表達(dá)LCN2的SW620細(xì)胞系中外源加入NF-κB激活劑LMB增強(qiáng)其表達(dá),及轉(zhuǎn)染snail的過表達(dá)質(zhì)粒恢復(fù)snail的表達(dá),來明確LCN2是否可通過調(diào)節(jié)NF-κB/snail信號(hào)通路,發(fā)揮抑制結(jié)直腸癌EMT的作用。我們同樣采用real-time qPCR及western blot方法,檢測EMT相關(guān)指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示,在LCN2敲除的細(xì)胞系SW480中,NF-κB的干擾可上調(diào)LCN2敲除引起的E-cadherin、ZO-1的下降,下調(diào)LCN2敲除誘發(fā)的vimentin及snail表達(dá)的上調(diào);而在LCN2過表達(dá)的SW620細(xì)胞系中,恢復(fù)下降的NF-κB的表達(dá)后,則明顯逆轉(zhuǎn)過表達(dá)LCN2引起的E-cadherin、ZO-1表達(dá)的增加,vimentin及snail表達(dá)的減少;而在LCN2過表達(dá)的細(xì)胞系中恢復(fù)snail的表達(dá)后,同樣可減弱LCN2對(duì)E-cadherin、ZO-1、vimentin和snail及遷移能力的影響。我們對(duì)結(jié)直腸癌病人臨床組織樣本,運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法,檢測了LCN2、E-cadherin、β-catenin、增殖標(biāo)志物Ki67,以及NF-κB的表達(dá),并分析LCN2與E-cadherin、β-catenin以及Ki67三個(gè)EMT重要標(biāo)志物的關(guān)系及LCN2及NF-κB的表達(dá)對(duì)結(jié)直腸癌預(yù)后的臨床意義。結(jié)果證實(shí),LCN2在結(jié)直腸癌原發(fā)灶中的表達(dá)明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá);且LCN2與E-cadherin呈明顯正相關(guān),與核內(nèi)β-catenin的分布,及Ki67呈明顯負(fù)相關(guān);裸鼠體內(nèi)成瘤的組織切片染色中也發(fā)現(xiàn),LCN2與E-cadherin的變化水平相一致,與vimentin及Ki67的變化水平相反。而且根據(jù)LCN2及NF-κB的表達(dá)進(jìn)行分組發(fā)現(xiàn),LCN2表達(dá)陽性且NF-κB表達(dá)陰性的病人,其組織切片中snail在核內(nèi)的分布明顯較低,預(yù)后及五年生存率明顯較好。最后,我們對(duì)ATRA在LCN2調(diào)控的結(jié)直腸癌EMT中的作用進(jìn)行了探索。在內(nèi)源性表達(dá)LCN2的SW480細(xì)胞系中,加入較高生理濃度的ATRA,檢測其對(duì)EMT標(biāo)志物、LCN2及遷移的影響。我們發(fā)現(xiàn),ATRA可明顯上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中E-cadherin的表達(dá)及LCN2的水平,抑制vimentin的表達(dá),NF-κB/snail信號(hào)通路的活性及細(xì)胞的遷移能力。LCN2特異性抗體可明顯逆轉(zhuǎn)ATRA引起的上皮表型變化及遷移能力的下調(diào)。綜合上述研究結(jié)果,我們得出以下結(jié)論:1.在結(jié)直腸癌細(xì)胞系及裸鼠體內(nèi),LCN2可上調(diào)上皮標(biāo)志物表達(dá),下調(diào)間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá),同時(shí)抑制細(xì)胞增殖,遷移和侵襲及腫瘤形成及轉(zhuǎn)移能力;從而抑制結(jié)直腸癌中EMT及轉(zhuǎn)移的發(fā)生。2.在結(jié)直腸癌細(xì)胞中,LCN2可通過抑制NF-κB/snail信號(hào)通路抑制結(jié)直腸癌中EMT的發(fā)生;LCN2表達(dá)陽性且NF-κB表達(dá)陰性的結(jié)直腸癌患者,其預(yù)后及五年生存率較好;因此LCN2/NF-κB/snail信號(hào)通路可能成為結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)。3.在結(jié)直腸癌細(xì)胞中,ATRA可依賴LCN2,發(fā)揮抑制EMT的發(fā)生及NF-KB/snail信號(hào)通路的活性及結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移的作用。因此,ATRA可能可應(yīng)用于臨床結(jié)直腸癌的治療。
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圖片說明：圖３－１邋ｐＬＶＸ－ｓｈＲＮＡ２干擾載體及ｐＬＶＸＪＲＥＳ－ＺｓＧｒｅｅｎ邋１表達(dá)載體圖譜逡逑１７逡逑
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圖片說明： ＬＣＮ２的表達(dá)情況進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，只有ＳＷ６２０和民ＫＯ兩株細(xì)胞系中ＬＣＮ２表逡逑達(dá)較低，我們隨后選取這兩株細(xì)胞系進(jìn)行后續(xù)的ＬＣＮ２過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，選�。樱祝矗福昂湾义希龋裕玻辜�(xì)胞系進(jìn)行ＬＣＮ２敲除的實(shí)驗(yàn)（圖４－１）。逡逑ＧＡＰ邋Ｄ邋Ｈ逡逑ＬＣＮ２邋一 邋？一邋￣？邋邐邐—一逡逑ＧＡＰＤＨ邋邐—邐邐逡逑困４－１邋ＬＣＮ２在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中ｍＲＮＡ及蛋白水平的表達(dá)逡逑４．１．２邋ＬＣＮ２在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)逡逑４．１．２．１邐ＬＣＮ２在結(jié)直腸癌組織和正常組織中的表達(dá)逡逑我們?cè)冢穼?duì)配對(duì)的結(jié)直腸癌組織和癌旁組織中對(duì)ＬＣＮ２的表達(dá)進(jìn)行的檢測結(jié)果也顯逡逑示，ＬＣＮ２在癌癥組織中的表達(dá)（４／７）明顯高于癌旁組織（１／７）（圖４－２Ａ）。利逡逑用ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫信息，我們?cè)冢保道鋵?duì)的腫瘤組織與正常組織（男３例，女１２例）逡逑中，對(duì)ＬＣＮ２的ＲＮＡ表達(dá)水平進(jìn)行的分析也證實(shí)，ＬＣＮ２在結(jié)直腸癌紐織中的表達(dá)逡逑（均值８４．８５）明癥高于正常組織（均值４８．３５邋）邋（Ｐ＝０．０３６）（圖４－２Ｂ）。隨后在結(jié)逡逑直腸癌原發(fā)灶組織和淋己結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織中，進(jìn)行免疫紐織化學(xué)檢測ＬＣＮ２的表達(dá)，，逡逑４２逡逑
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.34

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2 任翡;MYBL2基因在結(jié)直腸癌的表達(dá)及機(jī)制的初步探討[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 吳朋;結(jié)直腸癌中microRNA-615基因甲基化及其生物學(xué)特性探究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 李澤武;MicroRNA-203靶向ZNF217基因調(diào)控結(jié)直腸癌生物學(xué)行為的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 徐興遠(yuǎn);低分子肝素對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響及相關(guān)機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 梁洪亮;miR-454在結(jié)直腸癌中的功能及其作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2015年

7 金鵬;MMR蛋白在雌激素致結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡中的作用及SEPT9檢測結(jié)直腸癌的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 珠珠;云南省Lynch綜合征候選基因標(biāo)志物研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

9 周智航;SEMA3F通過下調(diào)ASCL2-CXCR4軸而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 王林;MiRNA-300對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤侵襲和增殖的影響及其調(diào)控機(jī)制的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 顏斐斐;術(shù)后結(jié)直腸癌患者癌因性疲乏與影響因素的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

2 李斌;結(jié)直腸癌患者就診延遲分析[D];中南大學(xué);2009年

3 葉建杰;慈溪市結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究[D];浙江大學(xué);2008年

4 趙波;結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素及臨床流行病學(xué)特征的調(diào)查與分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

5 宋艷敏;PAQR3基因甲基化水平與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究[D];河北大學(xué);2015年

6 黎江;Oct4B1在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的表達(dá)及其與Twist的相關(guān)性研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

7 楊文婷;PD-L1、SIRT1在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 羅佳;二代測序分析散發(fā)性結(jié)直腸癌和息肉的基因突變[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

9 崔慧鵬;精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）高表達(dá)與結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展的相關(guān)性研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

10 崔娟娟;p53和nm23在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

本文編號(hào)：2514878