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MicroRNA-181a通過靶向GAS7對非小細(xì)胞肺癌吉非替尼敏感性的影響及機(jī)制研究

發(fā)布時(shí)間:2019-06-25 10:22
【摘要】:研究背景與目的近年來,以基因分型為基礎(chǔ)的個(gè)體化的分子靶向治療已成為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)里程碑式的治療方案。其中最具代表性的是:針對表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變開展的分子靶向治療。具有EGFR敏感突變的NSCLC患者接受酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)治療,其有效率高達(dá)700%。但是,大部分患者在持續(xù)用藥約1年時(shí)會出現(xiàn)"TKIs獲得性耐藥”,最終致使腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展,嚴(yán)重影響了靶向治療的效果和患者預(yù)后。 TKIs獲得性耐藥的分子機(jī)制主要為"T790M繼發(fā)性突變”和"MET異常擴(kuò)增”。研究發(fā)現(xiàn),約50%TKIs獲得性耐藥患者出現(xiàn)T790M突變,約22%發(fā)生MET基因擴(kuò)增,此兩者可獨(dú)立或同時(shí)出現(xiàn),約占總獲得性耐藥的60%。此外,腫瘤抑制基因PTEN的表達(dá)缺失、腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、Axl激活、小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化等機(jī)制也可導(dǎo)致TKIs獲得性耐藥。如何針對獲得性耐藥機(jī)制進(jìn)行早期分子診斷并有效分子干預(yù)是臨床上亟待解決的問題。 miRNAs (microRNAs)是一類長度約為22個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA,其可通過與靶基因mRNA3'非編碼區(qū)(Untranslated Regions, UTR)的互補(bǔ)結(jié)合,抑制靶基因mRNA翻譯或促進(jìn)mRNA降解來下調(diào)靶基因的表達(dá)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),miRNAs的表達(dá)改變能引起抑癌基因或原癌基因的表達(dá)異常,繼而調(diào)節(jié)增殖、凋亡、分化及代謝等腫瘤惡性生物學(xué)行為,促使腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。在miRNAs參與TKIs獲得性耐藥的研究領(lǐng)域中,Garofalo等在《Nature Medicine》雜志中闡述了重要耐藥機(jī)制“MET基因擴(kuò)增”調(diào)節(jié)的miRNAs對獲得性耐藥的調(diào)控作用。此研究提示miRNAs有潛力成為TKIs獲得性耐藥的分子干預(yù)靶點(diǎn)。 既然miRNAs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及TKIs耐藥中可起到重要的調(diào)節(jié)作用,同時(shí)有鑒于TKIs耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣,那么在其它原因引起的TKIs耐藥中是否與miRNAs的表達(dá)異常及調(diào)控有關(guān)?miRNAs調(diào)控TKIs獲得性耐藥的作用機(jī)制是什么?這些問題尚未有答案!因此,本探究將通過miRNA芯片篩選PC9(吉非替尼敏感細(xì)胞)與PC9GR(吉非替尼獲得性耐藥細(xì)胞)之間差異性顯著的miRNAs,研究miRNAs對TKIs耐藥的調(diào)控作用,并探討其在TKIs耐藥中的機(jī)制。 實(shí)驗(yàn)方法 1.通過ARMS去檢測PC9GR細(xì)胞EGFR基因突變;0μM、0.1μM、2μM、5μM、10μM的吉非替尼(Gefitinib)干預(yù)PC9和PC9GR細(xì)胞,用CCK8、western blot法檢測細(xì)胞對Gefitinib的敏感性及Gefitinib干預(yù)后p-EGFR、p-ERK、 p-AKT的蛋白表達(dá)變化;microarray篩選PC9和PC9GR之間差異表達(dá)miRNAs并經(jīng)qRT-PCR驗(yàn)證;在PC9和PC9GR細(xì)胞中干預(yù)miR-181a表達(dá)后,通過CCK8法檢測細(xì)胞對Gefitinib敏感性的變化,通過Transwell檢測細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的變化,通過western blot檢測p-ERK和p-AKT蛋白表達(dá)變化,通過qRT-PCR和western blot檢測侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的表達(dá)變化。 2.通過qRT-PCR檢測47例NSCLC癌組織及其對應(yīng)的正常組織中miR-181a的表達(dá)水平,比較癌組織與正常組織之間miR-181a的表達(dá)差異,并分析腫瘤組織中miR-181a表達(dá)水平與臨床病理特征之間的關(guān)系; 3.通過Targetscan/miRnada生物信息學(xué)預(yù)測工具,預(yù)測miR-181a可能的靶基因;在PC9和PC9GR細(xì)胞中干預(yù)miR-181a表達(dá)后,通過qRT-PCR和western blot法篩選miR-181a可能調(diào)節(jié)的靶基因;熒光素酶報(bào)告基因法驗(yàn)證miR-181a的靶基因;qRT-PCR和western blot檢測miR-181a和GAS7在NSCLC中的表達(dá),并分析兩者之間的相關(guān)性。 4.通過western blot檢測GAS7在PC9和PC9GR中的表達(dá)差異、并檢測siRNA-GAS7對PC9及pcDNA3.1-GAS7對PC9GR GAS7蛋白表達(dá)的影響;以PC9為研究對象,實(shí)驗(yàn)分為三組,分別為miR control/pcDNA3.1、miR-181a mimics/pcDNA3.1、miR-181a mimics/pcDNA3.1-GAS7,通過BrdU和流式細(xì)胞學(xué)檢測細(xì)胞對Gefitinib敏感性,并利用IHC和western blot檢測共轉(zhuǎn)染后EMT相關(guān)分子和細(xì)胞信號通路的變化;以PC9GR為研究對象,實(shí)驗(yàn)分為三組,分別為inhibitor control/si-NC、miR-181a inhibitor/si-NC、miR-181a inhibitor/si-GAS7,通過BrdU和流式細(xì)胞學(xué)檢測細(xì)胞對Gefitinib敏感性,并利用IHC和western blot檢測共轉(zhuǎn)染后EMT相關(guān)分子和細(xì)胞信號通路的變化。 5.通過免疫組化法(immunohistochemistry, IHC)檢測59例NSCLC腫瘤組織GAS7蛋白表達(dá),并分析GAS7蛋白表達(dá)與NSCLC I臨床病理特征之間的關(guān)系;結(jié)合生存資料通過單因素分析及多因素分析探討GAS7與NSCLC預(yù)后之間的關(guān)系;通過Oncomine和GEO生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫分析GAS7在NSCLC腫瘤及正常組織中的表達(dá)差異,并在GEO數(shù)據(jù)庫中分析GAS7與耐藥相關(guān)基因VEGF、PTEN和MET之間的相關(guān)性。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1. miR-181a調(diào)節(jié)PC9和PC9GR對Gefitinib的敏感性 通過高敏感性的ARMS法,我們發(fā)現(xiàn)PC9GR只含有19號外顯子E746-A750缺失突變,而無T790M突變。CCK8檢測發(fā)現(xiàn)PC9對Gefitinib高度敏感,隨Gefitinib藥物濃度的增加,細(xì)胞生長被明顯抑制,而PC9GR對Gefitinib產(chǎn)生耐藥。Western blot檢測信號通路發(fā)現(xiàn)PC9細(xì)胞p-EGFR、 p-ERK和p-AKT的蛋白表達(dá)水平隨Gefitinib濃度增加而被明顯抑制;在PC9GR細(xì)胞中,p-ERK和p-AKT的蛋白表達(dá)未被Gefitinib抑制,而p-EGFR的蛋白表達(dá)在Gefitinib濃度增加至5gM/L時(shí)被明顯抑制。通過芯片篩選發(fā)現(xiàn),miR-181a表達(dá)水平在PC9GR細(xì)胞中顯著高于PC9,提示miR-181a表達(dá)上調(diào)可能參與調(diào)節(jié)Gefitinib耐藥。CCK8顯示PC9轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后對Gefitinib敏感性降低,而PC9GR轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后對Gefitinib敏感性增高。Transwell檢測發(fā)現(xiàn)PC9細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后,侵襲轉(zhuǎn)移能力顯著增加;而PC9GR細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后,侵襲轉(zhuǎn)移能力下降。Western blot顯示PC9轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后,p-ERK和p-AKT蛋白表達(dá)增加,而PC9GR轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后,p-ERK和p-AKT蛋白表達(dá)降低。此外,qRT-PCR和western blot顯示PC9轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后,促腫瘤轉(zhuǎn)移分子表達(dá)增加,而PC9GR轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后,促腫瘤轉(zhuǎn)移分子表達(dá)下降。 2. miR-181a在NSCLC中的表達(dá)及意義 通過qRT-PCR檢測47例NSCLC癌組織及對應(yīng)正常組織中miR-181a的表達(dá)發(fā)現(xiàn),36例患者癌組織中miR-181a表達(dá)高于對應(yīng)正常組織(36/47,76.6%),miR-181a在NSCLC癌組織中的表達(dá)水平為對應(yīng)正常組織的2.45倍,顯著高于正常組織(P0.0001)。進(jìn)一步分析腫瘤組織中miR-181a表達(dá)與NSCLC臨床病理特征之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn),miR-181a高表達(dá)與吸煙(P=0.0498)、T2-T4分期(P=0.0458)、P53陽性(P=0.0209)及Ki6730%(P=0.0222)顯著相關(guān),而與年齡(P=0.1742)、性別(P=0.0722)、分化程度(P=0.9067)、病理類型(P=0.1029)、N分期(P=0.2540)和TNM分期(P=0.5529)無關(guān)。 3.GAS7是miR-181a的靶基因 通過Targetscan/miRnada生物信息學(xué)工具預(yù)測miR-181a可能的靶基因,并經(jīng)qRT-PCR和western blot檢測發(fā)現(xiàn),PC9轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后GAS7表達(dá)顯著降低,而PC9GR轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后GAS7表達(dá)顯著增加。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)顯示,miR-181a mimics和miR-181a inhibitor顯著影響野生型pMIR-reporter-GAS73'UTR報(bào)告基因熒光素酶活性,而對突變型報(bào)告基因熒光素酶活性無影響o qRT-PCR和western blot檢測miR-181a和GAS7相關(guān)性發(fā)現(xiàn),miR-181a與GAS7mRNA和GAS7蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。 4. miR-181a通過GAS7調(diào)節(jié)PC9和PC9GR對Gefitinib敏感性 Western blot顯示GAS7蛋白表達(dá)水平在PC9GR中低于PC9。BrdU和流式細(xì)胞學(xué)檢測顯示,PC9細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后對Gefitinib敏感性降低,而在miR-181a mimics轉(zhuǎn)染后過表達(dá)GAS7可重新促使PC9對Gefitinib敏感;PC9GR轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后對Gefitinib敏感性增加,而在miR-181a inhibitor轉(zhuǎn)染后沉默GAS7可再次降低PC9GR對Gefitinib的敏感性。IHC和Western blot顯示,PC9轉(zhuǎn)染miR-181a mimics后過表達(dá)GAS7可逆轉(zhuǎn)miR-181a mimics的干預(yù)效果;同樣,PC9GR轉(zhuǎn)染miR-181a inhibitor后沉默GAS7可逆轉(zhuǎn)miR-181a inhibitor對PC9GR的干預(yù)效果。 5.GAS7在NSCLC中的表達(dá)及其意義 59例NSCLC中,腺癌GAS7蛋白高表達(dá)比例顯著高于鱗癌(P=0.001);TNM Ⅰ期中GAS7蛋白高表達(dá)比例顯著高于Ⅱ期和Ⅲ期(P=0.033),而GAS7蛋白表達(dá)與性別、年齡、分化程度、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系(P0.05)。Kaplan Meier生存曲線顯示GAS7蛋白高表達(dá)患者總體生存時(shí)間顯著優(yōu)于GAS7蛋白低表達(dá)患者(P=0.0315)。多因素分析顯示TNM分期為NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析Oncomine數(shù)據(jù)庫入組的8項(xiàng)研究,有7項(xiàng)研究顯示腫瘤組織中GAS7mRNA表達(dá)水平顯著低于正常組織(P0.001);進(jìn)一步對GEO數(shù)據(jù)庫中GSE31210分析,GAS7與TKIs耐藥相關(guān)基因MET (rpearson=-0.205,P=0.0020)、PTEN (rpearson=0.431, P0.0001)及VEGF (rpearson=-0.264, P0.0001)呈顯著相關(guān)。 結(jié)論 1.miR-181a在Gefitinib耐藥細(xì)胞PC9GR中表達(dá)增加,其可通過ERK和AKT信號通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移能力,進(jìn)而影響NSCLC對Gefitinib的敏感性。 2.我們認(rèn)為miR-181a在NSCLC癌組織中表達(dá)增加參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展。 3.GAS7是miR-181a的靶基因,miR-181a通過GAS7調(diào)節(jié)PC9和PC9GR對Gefitinib敏感性; 4.我們認(rèn)為GAS7在NSCLC中表達(dá)降低參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展,其在NSCLC中調(diào)節(jié)TKIs耐藥可能與MET、PTEN及VEGF有關(guān),
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號】:R734.2

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本文編號:2505611

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